Badanie oceniające aktywność i bezpieczeństwo połączenia kabozantynibu i temozolomidu w płucach i progresji GEP-NENS po ewerolimusie, sunitynibie lub PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18 lat i starsi.
2. Podpisana świadoma zgoda przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia związanych z badaniem, jako potwierdzenie świadomości pacjenta i chęci przestrzegania wymagań badania.
3. Udokumentowane histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie dobrze zróżnicowanych Płuc i GEP-NEN (NET G1, NET G2, NET G3 w klasyfikacji WHO 2017) postępujące po pierwszej linii leczenia SSA, sunitynibem, ewerolimusem, chemioterapią i/lub PRRT lub udokumentowane badanie histologiczne lub diagnostyka cytologiczna pacjentów z wielkokomórkowym rakiem neuroendokrynnym z Ki67 < 55% z progresją po chemioterapii pierwszego rzutu opartej na platynie.
4. Uczestnicy muszą mieć dowód progresji choroby, udokumentowany radiologicznie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających wejście do badania.
5. Badani muszą mieć dowody na mierzalną chorobę, zgodnie z ustaleniami badacza. Docelowe zmiany chorobowe muszą wykazywać oznaki progresji choroby według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji (v) 1.1 w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Gal 68 PET Scan można uznać za przydatny przed iw trakcie leczenia.
6. Podmiot musi mieć odpowiednią zdolność połykania.
7. Do badania kwalifikują się osoby z funkcjonalnymi (związanymi z klinicznym zespołem hormonalnym) i nieczynnymi nowotworami.
8. Jednoczesne stosowanie analogów somatostatyny jest dozwolone pod warunkiem, że pacjent przyjmuje stabilną dawkę od co najmniej dwóch miesięcy.
9. Co najmniej 4 tygodnie wymywania z poprzednich terapii celowanych.
10. Co najmniej 6 miesięcy wypłukiwania z poprzedniego leczenia PRRT.
11. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
12. Osoby badane muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, w tym:
13. Rezerwa szpiku kostnego zgodna z: bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) ≥1,5 x109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl;
14. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), aminotransferazy (aminotransferaza asparaginianowa/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [AST/SGOT] i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x GGN (< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
15. Nerki: prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockrofta-Gaulta);
16. Powrót do zdrowia po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne po leczeniu wspomagającym.
17. Szacunkowa długość życia ≥12 tygodni
18. Aktywne seksualnie płodne kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Aktywni seksualnie płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
19. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
20. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych oraz gotowość do przestrzegania wymagań dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie jakiegokolwiek rodzaju terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
2. Wcześniejsze leczenie temozolomidem lub kabozantynibem
3. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rekrutacją.
4. Wcześniejsze leczenie PRRT: leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
5. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii i/lub operacji nie kwalifikują się.
6. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym oraz stan stabilny przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania
7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi lub inhibitorami płytek krwi.
8. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zarówno aktywne, jak i nie).
9. Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi.

10. Poważna choroba inna niż rak, w tym między innymi następujące stany:

    1. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki: tj. Guzy naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją. Uwaga: Przed rekrutacją należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
    2. Kawitujące zmiany w płucach lub choroba wewnątrzoskrzelowa
    3. Zmiana naciekająca duże naczynie krwionośne, w tym między innymi: żyłę główną dolną, tętnicę płucną lub aortę. Kwalifikują się pacjenci ze zmianami naciekającymi układ naczyniowy wrotny.

    4. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym następujące w ciągu 3 miesięcy od rekrutacji:

       krwiomocz, krwawe wymioty, krwioplucie >0,5 łyżeczki (>2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny lub inne znaczące krwawienia w wywiadzie, jeśli nie są spowodowane odwracalnymi czynnikami zewnętrznymi

    5. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    I. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub znana choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). II. Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości III. Zespół złego wchłaniania IV. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy V. Konieczność przeprowadzenia hemodializy lub dializy otrzewnowej VI. Historia transplantacji narządów miąższowych

11. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (NYHA II, III, IV). Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, którzy nie spełniają tego kryterium wykluczenia, zostaną poddani ocenie frakcji wyrzutowej serca przed rekrutacją, najlepiej za pomocą bramkowanej równowagowej ventrikulografii radionuklidów. Wyniki wcześniejszej oceny (nie później niż 30 dni przed rekrutacją) mogą zastąpić ocenę według uznania Badacza, jeśli nie zostanie zauważone pogorszenie stanu klinicznego. Zmierzona frakcja wyrzutowa serca pacjenta u tych pacjentów musi wynosić > 40% przed rekrutacją.
12. QTcF > 470 ms u kobiet i QTcF > 450 ms u mężczyzn lub wrodzony zespół wydłużonego QT.
13. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galatozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galatozy.
14. Poważna operacja w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić 1 miesiąc przed włączeniem do badania, a po drobnej operacji co najmniej 10 dni przed włączeniem do badania.
15. Samice w ciąży lub karmiące.
16. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry.
17. Poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenie medyczne lub psychiatryczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
18. Pacjenci przewlekle leczeni lekami przeciwwskazanymi do leczenia kabozantynibem i temozolomidem zgodnie z ChPL każdego produktu.