Een proef ter evaluatie van de activiteit en veiligheid van combinatie tussen cabozantinib en temozolomide in long en GEP-NENS progressief na everolimus, sunitinib of PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar en oudere patiënten.
2. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures of behandeling, als bevestiging van het bewustzijn en de bereidheid van de patiënt om te voldoen aan de studievereisten.
3. Gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van goed gedifferentieerde long- en GEP-NEN's (NET G1, NET G2, NET G3 in WHO 2017-classificatie) na een eerstelijnsbehandeling met SSA's, sunitinib, everolimus, chemotherapie en/of PRRT of gedocumenteerde histologische of cytologische diagnose van patiënten met grootcellig neuro-endocrien carcinoom met Ki67 < 55% progressie na op platina gebaseerde eerstelijns chemotherapie.
4. Proefpersonen moeten bewijs hebben van voortschrijdende ziekte, radiologisch gedocumenteerd in de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
5. Proefpersonen moeten bewijs hebben van meetbare ziekte, zoals bepaald door de onderzoeker. Doellaesies moeten bewijs van ziekteprogressie hebben getoond volgens de criteria voor responsevaluatie in solide tumoren (RECIST) versie (v)1.1 in de 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 door middel van computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Gallium 68 PET Scan kan nuttig zijn voor en tijdens de behandeling.
6. Proefpersoon moet voldoende slikcapaciteit hebben.
7. Proefpersonen met functionele (geassocieerd met een klinisch hormoonsyndroom) en niet-functionele tumoren komen in aanmerking voor de studie.
8. Gelijktijdig gebruik van somatostatine-analogen is toegestaan ​​op voorwaarde dat de patiënt gedurende ten minste twee maanden een stabiele dosis heeft gekregen.
9. Minstens 4 weken wash-out van eerdere gerichte therapieën.
10. Minstens 6 maanden wash-out van eerdere PRRT-behandeling.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-2.
12. Proefpersonen moeten een adequate orgaanfunctie hebben, waaronder het volgende:
13. Beenmergreserve consistent met: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x109/L; aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L; hemoglobine ≥ 9 g/dl;
14. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [AST/SGOT] en alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn);
15. Nier: normaal serumcreatinine of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gault-formule);
16. Herstel van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
17. Geschatte levensverwachting van ≥12 weken
18. Seksueel actieve, vruchtbare vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Hoewel seksueel actieve, vruchtbare mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden in de loop van het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
19. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
20. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om geïnformeerde toestemmingsformulieren te ondertekenen voorafgaand aan de start van enige studieprocedures en bereidheid om te voldoen aan de studievereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangst van elk type antikankertherapie binnen 4 weken voor aanvang van de studie.
2. Eerdere behandeling met Temozolomide of cabozantinib
3. Bestraling bij botmetastasen binnen 2 weken, elke andere uitwendige bestraling binnen 4 weken voor aanwerving.
4. Eerdere PRRT-behandeling: Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 maanden voor aanvang van de studie.
5. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie en/of chirurgie komen niet in aanmerking.
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel gedurende ten minste 3 maanden vóór aanvang van het onderzoek
7. Gelijktijdige antistolling in therapeutische doses met orale anticoagulantia of bloedplaatjesremmers.
8. Chronische hepatitis B-infectie (beide actief of niet).
9. Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva.

10. Andere ernstige ziekten dan kanker, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    1. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: d.w.z. Tumoren die het maagdarmkanaal binnendringen, actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang ii. Abdominale fistel, GI-perforatie, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor rekrutering. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet voorafgaand aan rekrutering worden bevestigd.
    2. Caviterende longlaesie(s) of endobronchiale ziekte
    3. Laesie die een groot bloedvat binnendringt, inclusief maar niet beperkt tot: vena cava inferior, longslagader of aorta. Onderwerpen met laesies die de portale vasculatuur binnendringen, komen in aanmerking.

    4. Klinisch significant risico op bloedingen, waaronder het volgende binnen 3 maanden na werving:

       hematurie, hematemese, bloedspuwing van> 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed, of andere tekenen die wijzen op longbloeding, of voorgeschiedenis van andere significante bloedingen, indien niet als gevolg van omkeerbare externe factoren

    5. Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    I. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekende ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). II. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk III. Malabsorptiesyndroom IV. Niet-gecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie V. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse VI. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie

11. Ongecontroleerd congestief hartfalen (NYHA II, III, IV). Patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen die dit uitsluitingscriterium niet schenden, zullen voorafgaand aan rekrutering een evaluatie ondergaan van hun cardiale ejectiefractie, bij voorkeur via gated evenwicht radionuclide ventriculografie. De resultaten van een eerdere beoordeling (niet meer dan 30 dagen voorafgaand aan de werving) kunnen de beoordeling vervangen naar goeddunken van de onderzoeker, als er geen klinische verslechtering wordt opgemerkt. De gemeten cardiale ejectiefractie van de patiënt bij deze patiënten moet vóór rekrutering >40% zijn.
12. QTcF > 470 msec voor vrouwen en QTcF > 450 msec voor mannen of congenitaal lang QT-syndroom.
13. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galattose-intolerantie, congenitale lactasedeficiëntie of glucose-galattose malabsorptie.
14. Grote operatie binnen 3 maanden voor deelname aan de studie. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand voor aanvang van het onderzoek hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie minimaal 10 dagen voor aanvang van het onderzoek.
15. Zwangere of zogende vrouwtjes.
16. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek, met uitzondering van oppervlakkige huidkankers.
17. Ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische of psychiatrische stoornis, of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
18. Patiënten die chronisch worden behandeld met geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor behandeling met cabozantinib en temozolomide volgens de SmPC van elk product.