Un ensayo que evalúa la actividad y seguridad de la combinación entre cabozantinib y temozolomida en pulmón y GEP-NENS progresiva después de everolimus, sunitinib o PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes mayores de 18 años.
2. Consentimiento informado firmado antes del inicio de cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio, como confirmación del conocimiento y la voluntad del paciente de cumplir con los requisitos del estudio.
3. Diagnóstico histológico o citológico documentado de pulmón bien diferenciado y GEP-NEN (NET G1, NET G2, NET G3 en la clasificación de la OMS de 2017) que progresa después de una primera línea de terapia con SSA, sunitinib, everolimus, quimioterapia y/o PRRT o histológico o diagnóstico citológico de pacientes con carcinoma neuroendocrino de células grandes con Ki67 < 55 % que progresaron después de la quimioterapia de primera línea basada en platino.
4. Los sujetos deben tener evidencia de progresión de la enfermedad, documentada radiológicamente en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio.
5. Los sujetos deben tener evidencia de enfermedad medible según lo determine el investigador. Las lesiones objetivo deben haber mostrado evidencia de progresión de la enfermedad según los criterios de la versión (v) 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). El PET Scan con Gallium 68 puede considerarse útil antes y durante el tratamiento.
6. El sujeto debe tener una capacidad de deglución adecuada.
7. Los sujetos con tumores funcionales (asociados con un síndrome hormonal clínico) y no funcionales son elegibles para el estudio.
8. Se permite el uso concomitante de análogos de somatostatina siempre que el paciente haya estado con una dosis estable durante al menos dos meses.
9. Al menos 4 semanas de lavado de terapias dirigidas anteriores.
10. Al menos 6 meses de lavado del tratamiento PRRT anterior.
11. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
12. Los sujetos deben tener una función adecuada de los órganos, incluidos los siguientes:
13. Reserva de médula ósea compatible con: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
14. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxalacética sérica [AST/SGOT] y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN si hay metástasis hepáticas);
15. Renales: creatinina sérica normal o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault);
16. Recuperación de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
17. Esperanza de vida estimada de ≥12 semanas
18. Las mujeres fértiles y sexualmente activas deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si bien los sujetos masculinos fértiles sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el curso del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio;
19. Para mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
20. Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio y disposición para cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Recibir cualquier tipo de terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
2. Tratamiento previo con Temozolomida o cabozantinib
3. Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas antes del reclutamiento.
4. Tratamiento PRRT previo: tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
5. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de radioterapia y/o cirugía previas no son elegibles.
6. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y permanezca estable durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio.
7. Anticoagulación concomitante a dosis terapéuticas con anticoagulantes orales o inhibidores plaquetarios.
8. Infección crónica por hepatitis B (activa o no).
9. Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores.

10. Enfermedad grave distinta del cáncer, incluidas, entre otras, las siguientes condiciones:

    1. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas: es decir, Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al reclutamiento. Nota: la curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes del reclutamiento.
    2. Lesiones pulmonares cavitantes o enfermedad endobronquial
    3. Lesión que invade un vaso sanguíneo principal que incluye, entre otros: la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta. Los sujetos con lesiones que invaden la vasculatura portal son elegibles.

    4. Riesgo de sangrado clínicamente significativo que incluye lo siguiente dentro de los 3 meses posteriores al reclutamiento:

       hematuria, hematemesis, hemoptisis de >0,5 cucharaditas (>2,5 ml) de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar, o antecedentes de otro sangrado importante si no se debe a factores externos reversibles

    5. Otros trastornos clínicamente significativos como:

    I. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, infección conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). II. Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza III. Síndrome de malabsorción IV. Hipotiroidismo no compensado/sintomático V. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal VI. Historia del trasplante de órganos sólidos

11. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (NYHA II, III, IV). Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que no violen este criterio de exclusión se someterán a una evaluación de su fracción de eyección cardíaca antes del reclutamiento, preferiblemente mediante ventriculografía con radionúclidos de equilibrio controlado. Los resultados de una evaluación anterior (que no exceda los 30 días antes del reclutamiento) pueden sustituir la evaluación a discreción del investigador, si no se observa un empeoramiento clínico. La fracción de eyección cardíaca medida del paciente en estos pacientes debe ser >40% antes del reclutamiento.
12. QTcF > 470 ms para mujeres y QTcF > 450 ms para hombres o síndrome de QT largo congénito.
13. Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galatosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa - galatosa.
14. Cirugía mayor dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio. La cicatrización completa de la herida de la cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes del ingreso al estudio y de la cirugía menor al menos 10 días antes del ingreso al estudio.
15. Hembras gestantes o lactantes.
16. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cánceres de piel superficiales.
17. Trastorno médico o psiquiátrico preexistente grave y/o inestable, u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
18. Pacientes en tratamiento crónico con fármacos que tienen contraindicado el tratamiento con cabozantinib y temozolomida según ficha técnica de cada producto.