Eine Studie zur Bewertung der Aktivität und Sicherheit der Kombination zwischen Cabozantinib und Temozolomid in der Lunge und GEP-NENS progressiv nach Everolimus, Sunitinib oder PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre und ältere Patienten.
2. Unterschriebene Einverständniserklärung vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen als Bestätigung des Bewusstseins und der Bereitschaft des Patienten, die Studienanforderungen einzuhalten.
3. Dokumentierte histologische oder zytologische Diagnose gut differenzierter Lungen- und GEP-NENs (NET G1, NET G2, NET G3 in der WHO-Klassifikation 2017), die nach einer Erstlinientherapie mit SSAs, Sunitinib, Everolimus, Chemotherapie und/oder PRRT fortschreiten oder histologisch dokumentiert oder Die zytologische Diagnose von Patienten mit großzelligem neuroendokrinem Karzinom mit Ki67 < 55 % schritt nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie fort.
4. Die Probanden müssen Hinweise auf eine fortgeschrittene Erkrankung haben, die in den 12 Monaten vor dem Studieneintritt radiologisch dokumentiert wurde.
5. Die Probanden müssen Hinweise auf eine messbare Krankheit haben, wie vom Prüfarzt festgestellt. Die Zielläsionen müssen in den 12 Monaten vor dem Studieneintritt Anzeichen einer Krankheitsprogression gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1 gezeigt haben. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) haben. Gallium 68 PET Scan kann vor und während der Behandlung als nützlich erachtet werden.
6. Das Subjekt muss über eine ausreichende Schluckkapazität verfügen.
7. Probanden mit funktionellen (assoziiert mit einem klinischen Hormonsyndrom) und nicht funktionellen Tumoren sind für die Studie geeignet.
8. Die gleichzeitige Anwendung von Somatostatin-Analoga ist zulässig, sofern der Patient seit mindestens zwei Monaten eine stabile Dosis erhält.
9. Mindestens 4 Wochen Auswaschung von früheren zielgerichteten Therapien.
10. Mindestens 6 Monate Wash-out nach vorheriger PRRT-Behandlung.
11. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
12. Die Probanden müssen über eine angemessene Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:
13. Knochenmarkreserve konsistent mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
14. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [AST/SGOT] und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen);
15. Nieren: normales Serumkreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gault-Formel);
16. Genesung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil.
17. Geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen
18. Sexuell aktive, fruchtbare weibliche Probanden müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Während sexuell aktive, fruchtbare männliche Probanden zustimmen müssen, während des Verlaufs der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden;
19. Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
20. Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn von Studienverfahren und Bereitschaft zur Einhaltung der Studienanforderungen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt jeglicher Art von Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt.
2. Vorherige Behandlung mit Temozolomid oder Cabozantinib
3. Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Einstellung.
4. Frühere PRRT-Behandlung: Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
5. Probanden mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer früheren Strahlentherapie und/oder Operation sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und / oder Operation behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor Studienbeginn stabil waren
7. Begleitende Antikoagulation in therapeutischen Dosen mit oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern.
8. Chronische Hepatitis-B-Infektion (beide aktiv oder nicht).
9. Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva.

10. Schwere andere Krankheiten als Krebs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

    1. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind: d. h. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Choledochus oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Einstellung. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der Rekrutierung bestätigt werden.
    2. Kavernierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung
    3. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: untere Hohlvene, Pulmonalarterie oder Aorta. Patienten mit Läsionen, die in das Pfortadergefäßsystem eindringen, sind geeignet.

    4. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach der Rekrutierung:

       Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern diese nicht auf reversible externe Faktoren zurückzuführen sind

    5. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    I. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS). II. Schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch III. Malabsorptionssyndrom IV. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose V. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse VI. Geschichte der Transplantation solider Organe

11. Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (NYHA II, III, IV). Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese, die dieses Ausschlusskriterium nicht verletzen, werden vor der Rekrutierung einer Bewertung ihrer kardialen Ejektionsfraktion unterzogen, vorzugsweise durch eine getriggerte Gleichgewichts-Radionuklid-Ventrikulographie. Die Ergebnisse einer früheren Bewertung (nicht länger als 30 Tage vor der Rekrutierung) können die Bewertung nach Ermessen des Prüfarztes ersetzen, wenn keine klinische Verschlechterung festgestellt wird. Die gemessene kardiale Ejektionsfraktion des Patienten muss bei diesen Patienten vor der Rekrutierung > 40 % betragen.
12. QTcF > 470 ms bei Frauen und QTcF > 450 ms bei Männern oder angeborenes Long-QT-Syndrom.
13. Patienten mit der seltenen hereditären Galattose-Intoleranz, angeborenem Laktasemangel oder Glucose-Galattose-Malabsorption.
14. Größere Operation innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt. Die vollständige Wundheilung nach einer größeren Operation muss 1 Monat vor Studieneintritt und nach einer kleineren Operation mindestens 10 Tage vor Studieneintritt stattgefunden haben.
15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneintritt, außer bei oberflächlichem Hautkrebs.
17. Schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische oder psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
18. Patienten unter chronischer Behandlung mit Arzneimitteln, bei denen eine Behandlung mit Cabozantinib und Temozolomid gemäß der Fachinformation des jeweiligen Produkts kontraindiziert ist.