Um estudo avaliando a atividade e a segurança da combinação entre cabozantinibe e temozolomida em pulmão e GEP-NENS progressivo após everolimus, sunitinibe ou PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com 18 anos ou mais.
2. Consentimento informado assinado antes do início de qualquer procedimento ou tratamento específico do estudo, como confirmação da consciência e disposição do paciente em cumprir os requisitos do estudo.
3. Diagnóstico histológico ou citológico documentado de pulmão bem diferenciado e GEP-NENs (NET G1, NET G2, NET G3 na classificação da OMS 2017) progredindo após uma terapia de primeira linha com SSAs, sunitinib, everolimus, quimioterapia e/ou PRRT ou histológico ou documentado diagnóstico citológico de pacientes com carcinoma neuroendócrino de células grandes com Ki67 < 55% progrediram após quimioterapia de primeira linha à base de platina.
4. Os indivíduos devem ter evidência de progressão da doença, documentada radiologicamente nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.
5. Os indivíduos devem ter evidência de doença mensurável, conforme determinado pelo investigador. As lesões-alvo devem ter mostrado evidência de progressão da doença pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 critérios nos 12 meses anteriores à entrada no estudo. Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST 1.1 por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Gálio 68 PET Scan pode ser considerado útil antes e durante o tratamento.
6. O sujeito deve ter capacidade de deglutição adequada.
7. Indivíduos com tumores funcionais (associados a uma síndrome hormonal clínica) e não funcionais são elegíveis para o estudo.
8. O uso concomitante de análogos da somatostatina é permitido desde que o paciente esteja em uma dose estável por pelo menos dois meses.
9. Pelo menos 4 semanas de wash-out de terapias direcionadas anteriores.
10. Pelo menos 6 meses de wash-out do tratamento PRRT anterior.
11. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
12. Os indivíduos devem ter função de órgão adequada, incluindo o seguinte:
13. Reserva de medula óssea compatível com: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL;
14. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase glutâmica oxaloacética sérica [AST/SGOT] e alanina aminotransferase/transaminase glutâmico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN se houver metástases hepáticas);
15. Renal: creatinina sérica normal ou depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockroft-Gault);
16. Recuperação de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
17. Expectativa de vida estimada de ≥12 semanas
18. Indivíduos do sexo feminino sexualmente ativos e férteis devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Embora os indivíduos masculinos férteis sexualmente ativos devam concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo;
19. Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo;
20. Capacidade de entender e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo e vontade de cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo.
2. Tratamento prévio com Temozolomida ou cabozantinib
3. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas antes do recrutamento.
4. Tratamento PRRT anterior: Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
5. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia e/ou cirurgia anteriores não são elegíveis.
6. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo
7. Anticoagulação concomitante em doses terapêuticas com anticoagulantes orais ou inibidores de plaquetas.
8. Infecção crônica por hepatite B (ativa ou não).
9. Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores.

10. Doença grave que não seja câncer, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

    1. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula: ou seja, Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do recrutamento. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes do recrutamento.
    2. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endobrônquica
    3. Lesão invadindo um grande vaso sanguíneo, incluindo, mas não se limitando a: veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta. Indivíduos com lesões que invadem a vasculatura portal são elegíveis.

    4. Risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo o seguinte dentro de 3 meses após o recrutamento:

       hematúria, hematêmese, hemoptise de >0,5 colher de chá (>2,5 mL) de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou história de outro sangramento significativo, se não devido a fatores externos reversíveis

    5. Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    I. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). II. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza III. Síndrome de má absorção IV. Hipotireoidismo descompensado/sintomático V. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal VI. História do transplante de órgãos sólidos

11. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (NYHA II, III, IV). Pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva que não violam esse critério de exclusão serão submetidos a uma avaliação de sua fração de ejeção cardíaca antes do recrutamento, preferencialmente por meio de ventriculografia com radionuclídeo de equilíbrio fechado. Os resultados de uma avaliação anterior (não superior a 30 dias anteriores ao recrutamento) podem substituir a avaliação a critério do Investigador, caso não seja observada piora clínica. A fração de ejeção cardíaca medida do paciente nesses pacientes deve ser >40% antes do recrutamento.
12. QTcF > 470 ms para mulheres e QTcF > 450 ms para homens ou síndrome congênita do QT longo.
13. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galatose, deficiência congênita de lactase ou má absorção de glicose-galatose.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses antes da entrada no estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da entrada no estudo e de uma pequena cirurgia pelo menos 10 dias antes da entrada no estudo.
15. Fêmeas grávidas ou lactantes.
16. História de outra malignidade dentro de 2 anos antes da entrada no estudo, exceto para câncer de pele superficial.
17. Distúrbios médicos ou psiquiátricos pré-existentes graves e/ou instáveis, ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou adesão aos procedimentos do estudo.
18. Pacientes em tratamento crônico com medicamentos contraindicados ao tratamento com cabozantinibe e temozolomida de acordo com o RCM de cada produto.