Испытание по оценке активности и безопасности комбинации кабозантиниба и темозоломида в легких и GEP-NENS Progressive после эверолимуса, сунитиниба или PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Критерии включения:

1. пациенты 18 лет и старше.
2. Подписанное информированное согласие до начала любых процедур или лечения, связанных с исследованием, в качестве подтверждения осведомленности пациента и его готовности соблюдать требования исследования.
3. Документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз хорошо дифференцированных Легочных и ГЭП-НЭН (NET G1, NET G2, NET G3 по классификации ВОЗ 2017 г.), прогрессирующих после первой линии терапии АСС, сунитинибом, эверолимусом, химиотерапией и/или PRRT, или документально подтвержденный гистологический или цитологический диагноз пациентов с крупноклеточной нейроэндокринной карциномой с Ki67 < 55% прогрессировал после химиотерапии первой линии на основе платины.
4. Субъекты должны иметь признаки прогрессирования заболевания, подтвержденные рентгенологически за 12 месяцев до начала исследования.
5. Субъекты должны иметь признаки поддающегося измерению заболевания, установленного исследователем. Целевые поражения должны иметь признаки прогрессирования заболевания в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 за 12 месяцев до включения в исследование. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). ПЭТ-сканирование с галлием-68 можно считать полезным до и во время лечения.
6. Субъект должен иметь достаточную способность к глотанию.
7. Субъекты с функциональными (связанными с клиническим гормональным синдромом) и нефункциональными опухолями имеют право на участие в исследовании.
8. Одновременное применение аналогов соматостатина допускается при условии, что пациент находится на стабильной дозе не менее двух месяцев.
9. По крайней мере, 4 недели вымывания от предыдущей таргетной терапии.
10. Не менее 6 месяцев вымывания после предыдущего лечения PRRT.
11. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-2.
12. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, включая следующее:
13. Запас костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл;
14. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [AST/SGOT] и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ВГН при наличии метастазов в печени);
15. Почки: нормальный уровень креатинина в сыворотке или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
16. Восстановление после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
17. Расчетная продолжительность жизни ≥12 недель
18. Сексуально активные фертильные женщины должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. В то время как сексуально активные фертильные субъекты мужского пола должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в ходе исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата;
19. Для женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата;
20. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала любых процедур исследования и готовность соблюдать требования исследования.

Критерий исключения:

1. Получение любого типа противоопухолевой терапии в течение 4 недель до включения в исследование.
2. Предшествующее лечение темозоломидом или кабозантинибом
3. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель, любая другая наружная лучевая терапия в течение 4 недель до набора.
4. Предшествующее лечение PRRT: системное лечение радионуклидами в течение 6 месяцев до включения в исследование.
5. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии и/или хирургического вмешательства не подходят.
6. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства и не были стабильными в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия в терапевтических дозах с пероральными антикоагулянтами или ингибиторами тромбоцитов.
8. Хроническая инфекция гепатита В (как активная, так и неактивная).
9. Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

10. Серьезные заболевания, кроме рака, включая, но не ограничиваясь, следующие состояния:

    1. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: т.е. Опухоли, прорастающие в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выходного отверстия желудка ii. Брюшной свищ, перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость, внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до набора. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до набора.
    2. Кавитационное поражение легких или эндобронхиальное заболевание
    3. Поражение, проникающее в крупный кровеносный сосуд, включая, помимо прочего: нижнюю полую вену, легочную артерию или аорту. Субъекты с поражениями, проникающими в портальную сосудистую систему, имеют право на участие.

    4. Клинически значимый риск кровотечения, включая следующее в течение 3 месяцев после набора:

       гематурия, кровавая рвота, кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) красной крови или другие признаки, указывающие на легочное кровотечение, или другие значительные кровотечения в анамнезе, если они не вызваны обратимыми внешними факторами

    5. Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    I. Активная инфекция, требующая системного лечения, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известное заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). II. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости III. Синдром мальабсорбции IV. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз V. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа VI. История трансплантации твердых органов

11. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (NYHA II, III, IV). Пациенты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, не нарушающие этот критерий исключения, должны пройти оценку фракции выброса сердца до включения в исследование, предпочтительно с помощью стробируемой равновесной радионуклидной вентрикулографии. Результаты более ранней оценки (не более чем за 30 дней до набора) могут заменить оценку по усмотрению исследователя, если не отмечается клинического ухудшения. Измеренная фракция сердечного выброса пациента у этих пациентов должна быть > 40% до рекрутмента.
12. QTcF > 470 мс для женщин и QTcF > 450 мс для мужчин или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
13. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, врожденным дефицитом лактазы или глюкозо-галатозной мальабсорбцией.
14. Серьезная операция в течение 3 месяцев до включения в исследование. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 1 месяц до включения в исследование, а после незначительной операции — не менее чем за 10 дней до включения в исследование.
15. Беременные или кормящие самки.
16. История другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением поверхностного рака кожи.
17. Серьезное и/или нестабильное ранее существовавшее медицинское или психиатрическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
18. Пациенты, находящиеся на длительном лечении препаратами, противопоказанными к лечению кабозантинибом и темозоломидом в соответствии с Инструкцией по медицинскому применению каждого продукта.