A kabozantinib és a temozolomid kombináció aktivitását és biztonságosságát értékelő kísérlet tüdőben és a GEP-NENS progresszív Everolimus, Sunitinib vagy PRRT után (CABOTEM) (CABOTEM)

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves és idősebb betegek.
2. A vizsgálatra vonatkozó eljárások vagy kezelések megkezdése előtt aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozat, amely megerősíti a páciens tudatosságát és hajlandóságát a vizsgálati követelmények teljesítésére.
3. Jól differenciált tüdő- és GEP-NEN-ek (NET G1, NET G2, NET G3 a WHO 2017 osztályozásában) dokumentált szövettani vagy citológiai diagnózisa, amelyek az SSA-kkal, szunitinibbel, everolimusszal, kemoterápiával és/vagy PRRT-vel végzett első vonalbeli terápia után haladnak előre, vagy dokumentált szövettani ill. nagysejtes neuroendokrin karcinómás betegek citológiai diagnosztikája, akiknél Ki67< 55%, platina alapú első vonalbeli kemoterápia után előrehaladt.
4. Az alanyoknak bizonyítékokkal kell rendelkezniük a betegség előrehaladottságáról, amelyet radiológiailag dokumentáltak az előző 12 hónapos vizsgálati bejegyzésben.
5. Az alanyoknak a vizsgáló által meghatározott, mérhető betegségre utaló bizonyítékkal kell rendelkezniük. A céllézióknak bizonyítékot kell mutatniuk a betegség progressziójára a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v)1.1 kritériumai alapján a vizsgálatba való belépés előtti 12 hónapban. A betegeknek számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint. A Gallium 68 PET Scan a kezelés előtt és alatt is hasznosnak tekinthető.
6. Az alanynak megfelelő nyelőképességgel kell rendelkeznie.
7. Funkcionális (klinikai hormonszindrómával összefüggő) és nem funkcionális daganatokkal rendelkező alanyok alkalmasak a vizsgálatra.
8. A szomatosztatin analógok egyidejű alkalmazása megengedett, feltéve, hogy a beteg legalább két hónapja stabil adagot kapott.
9. Legalább 4 hét kimosás a korábbi célzott terápiákból.
10. Legalább 6 hónapos kimosódás az előző PRRT kezelésből.
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota (PS) 0-2.
12. Az alanyoknak megfelelő szervfunkciókkal kell rendelkezniük, beleértve a következőket:
13. A csontvelő-tartalék megfelel: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x109/L; vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dl;
14. Máj: összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [AST/SGOT] és alanin-aminotranszferáz/szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [ALT/SGPT]) ≤ 5 x 2 (2. x ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen);
15. Vese: normál szérum kreatinin vagy számított kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc (Cockroft-Gault képlet);
16. Bármilyen korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásból való felépülés, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
17. A várható élettartam ≥12 hét
18. A szexuálisan aktív, termékeny női alanyoknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 4 hónapig. Míg a szexuálisan aktív, termékeny férfi alanyoknak bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig;
19. Fogamzóképes nők esetében negatív szérum terhességi teszt az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül;
20. Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot bármilyen vizsgálati eljárás megkezdése előtt, valamint hajlandóság megfelelni a vizsgálati követelményeknek.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen típusú rákellenes terápia átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül.
2. Korábbi temozolomiddal vagy kabozantinibbel végzett kezelés
3. Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármilyen más külső sugárterápia 4 héten belül a felvétel előtt.
4. Korábbi PRRT kezelés: Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
5. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelés és/vagy műtét miatt klinikailag jelentős, folyamatos szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
6. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel, és legalább 3 hónapig stabil a vizsgálatba való belépés előtt
7. Egyidejű véralvadásgátló kezelés terápiás dózisokban orális antikoagulánsokkal vagy vérlemezke-gátlókkal.
8. Krónikus hepatitis B fertőzés (mindkettő aktív vagy nem).
9. Krónikus kezelés kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel.

10. A ráktól eltérő súlyos betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    1. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak: pl. A gyomor-bél traktusba behatoló daganatok, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték, vagy a gyomor-elzáródás akut elzáródása. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog a felvétel előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását meg kell erősíteni a felvétel előtt.
    2. Kavitáló tüdőelváltozás(ok) vagy endobronchiális betegség
    3. A fő véredénybe behatoló elváltozás, beleértve, de nem kizárólagosan: inferior vena cava, pulmonalis artéria vagy aorta. A portális érrendszerbe behatoló elváltozásokkal rendelkező alanyok jogosultak.

    4. Klinikailag jelentős vérzési kockázat, beleértve a következőket a felvételt követő 3 hónapon belül:

       haematuria, haematemesis, több mint 0,5 teáskanál (>2,5 ml) vörös vér hemoptysis, vagy egyéb tüdővérzésre utaló jelek, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben, ha nem reverzibilis külső tényezők miatt

    5. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

    I. Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés, humán immunhiány vírus (HIV) ismert fertőzése vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómával (AIDS) összefüggő betegség. II. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés III. Malabszorpciós szindróma IV. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis V. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége VI. A szilárd szervátültetés története

11. Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (NYHA II, III, IV). Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében pangásos szívelégtelenség szerepel, és akik nem sértik meg ezt a kizárási feltételt, a felvétel előtt meg kell vizsgálni a szív ejekciós frakcióját, lehetőleg kapuzott egyensúlyi radionuklid-ventrikulográfia segítségével. Egy korábbi (legfeljebb 30 nappal a felvételt megelőző) értékelés eredményei a Vizsgáló belátása szerint helyettesíthetik az értékelést, ha nem észlelhető klinikai rosszabbodás. Ezeknél a betegeknél a beteg mért szívejekciós frakciójának >40%-nak kell lennie a felvétel előtt.
12. QTcF > 470 msec nőknél és QTcF > 450 ms férfiaknál vagy veleszületett hosszú QT szindróma.
13. Ritkán előforduló, örökletes galtóz intoleranciában, veleszületett laktázhiányban vagy glükóz-galatóz malabszorpcióban szenvedő betegek.
14. Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 3 hónapon belül. A nagyobb műtétekből származó teljes sebgyógyulásnak a vizsgálatba való belépés előtt 1 hónappal, a kisebb műtétekből pedig legalább 10 nappal a vizsgálatba való belépés előtt be kell következnie.
15. Terhes vagy szoptató nőstények.
16. Más rosszindulatú daganat anamnézisében a vizsgálatba való belépés előtt 2 éven belül, kivéve a felületes bőrrákokat.
17. Súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi vagy pszichiátriai rendellenesség, vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
18. Azok a betegek, akik krónikusan olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ellenjavallt kabozantinib és temozolomid kezelés az egyes termékek alkalmazási előírása szerint.