En studie som utvärderar aktiviteten och säkerheten av kombinationen mellan Cabozantinib och Temozolomide i lungan och GEP-NENS progressiv efter Everolimus, Sunitinib eller PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Inklusionskriterier:

1. 18 år och äldre patienter.
2. Undertecknat informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller behandling påbörjas, som bekräftelse på patientens medvetenhet och vilja att följa studiekraven.
3. Dokumenterad histologisk eller cytologisk diagnos av väldifferentierade lung- och GEP-NEN (NET G1, NET G2, NET G3 i WHO 2017-klassificering) som fortskrider efter en första behandlingslinje med SSA, sunitinib, everolimus, kemoterapi och/eller PRRT eller dokumenterad histologisk eller Cytologisk diagnos av neuroendokrina karcinompatienter med stora celler med Ki67 < 55 % utvecklades efter platinabaserad första linjens kemoterapi.
4. Försökspersonerna måste ha bevis på progredierad sjukdom, radiologiskt dokumenterade under de 12 månaderna föregående studieinlägget.
5. Försökspersonerna måste ha bevis på mätbar sjukdom som fastställts av utredaren. Målskador måste ha visat tecken på sjukdomsprogression enligt kriterierna för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST) version (v)1.1 under de 12 månaderna före studiestart. Patienter måste ha en mätbar sjukdom per RECIST 1.1 genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). Gallium 68 PET Scan kan anses användbart före och under behandlingen.
6. Försökspersonen måste ha tillräcklig sväljkapacitet.
7. Försökspersoner med funktionella (associerade med ett kliniskt hormonsyndrom) och icke-funktionella tumörer är berättigade till studien.
8. Samtidig användning av somatostatinanaloger är tillåten förutsatt att patienten har fått en stabil dos i minst två månader.
9. Minst 4 veckors tvättning från tidigare riktade terapier.
10. Minst 6 månaders tvättning från tidigare PRRT-behandling.
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus (PS) på 0-2.
12. Försökspersonerna måste ha adekvat organfunktion, inklusive följande:
13. Benmärgsreserv överensstämmer med: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1,5 x109/L; trombocytantal ≥ 100 x 109/L; hemoglobin > 9 g/dL;
14. Lever: totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [AST/SGOT] och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas [ALT/SGPT 2.<5 ULN]) ≤ ULN. x ULN om levermetastaser finns);
15. Njure: normalt serumkreatinin eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gault-formeln);
16. Återhämtning från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödbehandling.
17. Beräknad förväntad livslängd på ≥12 veckor
18. Sexuellt aktiva fertila kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Även om sexuellt aktiva fertila manliga försökspersoner måste gå med på att använda effektiva preventivmetoder under studiens gång och upp till 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen;
19. För kvinnor i fertil ålder, negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före den första administreringen av studieläkemedlet;
20. Förmåga att förstå och vilja att underteckna formuläret för informerat samtycke innan några studieförfaranden påbörjas och vilja att följa studiekraven.

Exklusions kriterier:

1. Mottagande av någon typ av cancerbehandling inom 4 veckor innan studiestart.
2. Tidigare behandling med Temozolomide eller cabozantinib
3. Strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor, eventuell annan extern strålbehandling inom 4 veckor före rekrytering.
4. Tidigare PRRT-behandling: Systemisk behandling med radionuklider inom 6 månader innan studiestart.
5. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling och/eller operation är inte berättigade.
6. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi och stabila i minst 3 månader innan studiestart
7. Samtidig antikoagulering i terapeutiska doser med orala antikoagulantia eller trombocythämmare.
8. Kronisk hepatit B-infektion (både aktiv eller inte).
9. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel.

10. Allvarlig sjukdom annan än cancer inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    1. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning: d.v.s. Tumörer som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion i magsäcken ii. Bukfistel, GI-perforation, tarmobstruktion, intraabdominal abscess inom 6 månader före rekrytering. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan rekrytering.
    2. Kaviterande lungskador eller endobronkial sjukdom
    3. Lesion som invaderar ett större blodkärl inklusive, men inte begränsat till: inferior vena cava, lungartär eller aorta. Försökspersoner med lesioner som invaderar portalkärlsystemet är berättigade.

    4. Kliniskt signifikant blödningsrisk inklusive följande inom 3 månader efter rekryteringen:

       hematuri, hematemes, hemoptys av >0,5 tesked (>2,5 ml) rött blod, eller andra tecken som tyder på lungblödning, eller historia av andra betydande blödningar om det inte beror på reversibla yttre faktorer

    5. Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    I. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom. II. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur III. Malabsorptionssyndrom IV. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos V. Krav på hemodialys eller peritonealdialys VI. Historik om solid organtransplantation

11. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (NYHA II, III, IV). Patienter med kronisk hjärtsvikt i anamnesen som inte bryter mot detta uteslutningskriterium kommer att genomgå en utvärdering av sin hjärtejektionsfraktion före rekrytering, helst via gated equilibrium radionuklid ventriculography. Resultaten från en tidigare bedömning (som inte överstiger 30 dagar före rekrytering) kan ersätta utvärderingen efter utredarens gottfinnande, om ingen klinisk försämring noteras. Patientens uppmätta hjärtejektionsfraktion hos dessa patienter måste vara >40 % före rekrytering.
12. QTcF > 470 msek för kvinnor och QTcF > 450 msek för män eller medfödda långt QT-syndrom.
13. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galattosintolerans, medfödd laktasbrist eller glukos - galattosmalabsorption.
14. Stor operation inom 3 månader före studiestart. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före studiestart och från mindre operation minst 10 dagar före studiestart.
15. Dräktiga eller ammande honor.
16. Historik om en annan malignitet inom 2 år innan studiestart, med undantag för ytlig hudcancer.
17. Allvarlig och/eller instabil redan existerande medicinsk eller psykiatrisk störning, eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
18. Patienter på kronisk behandling med läkemedel som är kontraindicerade för behandling med cabozantinib och temozolomid enligt produktresumén för varje produkt.