在依维莫司、舒尼替尼或 PRRT (CABOTEM) 后评估卡博替尼和替莫唑胺联合治疗肺和 GEP-NENS 进展的活性和安全性的试验 (CABOTEM)

纳入标准：

1. 18岁及以上患者。
2. 在开始任何特定于研究的程序或治疗之前签署知情同意书，以确认患者了解并愿意遵守研究要求。
3. 在使用 SSA、舒尼替尼、依维莫司、化疗和/或 PRRT 进行一线治疗后进展的高分化肺和 GEP-NEN（WHO 2017 年分类中的 NET G1、NET G2、NET G3）的有记录的组织学或细胞学诊断，或有记录的组织学或Ki67<55%的大细胞神经内分泌癌患者在含铂一线化疗后进展的细胞学诊断。
4. 受试者必须有疾病进展的证据，在前 12 个月的研究中有放射学记录。
5. 受试者必须有研究者确定的可测量疾病的证据。 目标病灶必须在进入研究前 12 个月内根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v)1.1 标准显示疾病进展的证据。 根据 RECIST 1.1，患者必须通过计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 具有可测量的疾病。 镓 68 PET 扫描在治疗前和治疗期间都被认为是有用的。
6. 对象必须有足够的吞咽能力。
7. 患有功能性（与临床激素综合征相关）和非功能性肿瘤的受试者有资格参加该研究。
8. 允许同时使用生长抑素类似物，前提是患者已服用稳定剂量至少两个月。
9. 至少 4 周从之前的靶向治疗中清除。
10. 至少 6 个月从之前的 PRRT 治疗中清除。
11. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0-2。
12. 受试者必须具有足够的器官功能，包括以下内容：
13. 骨髓储备符合：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1.5 x109/L；血小板计数 ≥ 100 x 109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL；
14. 肝脏：总胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 x ULN（< 5 x ULN，如果存在肝转移）；
15. 肾脏：正常血清肌酐或计算的肌酐清除率≥ 60 mL/min（Cockroft-Gault 公式）；
16. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复，除非 AE 在临床上不显着和/或在支持疗法中稳定。
17. 预计寿命≥12周
18. 性活跃的生育女性受试者必须同意在研究过程中和最后一次研究治疗剂量后的 4 个月内使用有效的避孕方法。 虽然性活跃的生育男性受试者必须同意在研究过程中和最后一次研究治疗剂量后 6 个月内使用有效的避孕方法；
19. 对于有生育能力的女性，首次研究药物给药前 14 天内血清妊娠试验阴性；
20. 能够理解并愿意在开始任何研究程序之前签署知情同意书，并愿意遵守研究要求。

排除标准：

1. 进入研究前 4 周内接受过任何类型的抗癌治疗。
2. 既往使用替莫唑胺或卡博替尼治疗
3. 2周内骨转移放射治疗，招募前4周内任何其他外部放射治疗。
4. 既往 PRRT 治疗：进入研究前 6 个月内用放射性核素进行全身治疗。
5. 因既往放射治疗和/或手术而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
6. 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术治疗并且在进入研究前稳定至少 3 个月
7. 在治疗剂量下与口服抗凝剂或血小板抑制剂联合抗凝。
8. 慢性乙型肝炎感染（无论是否活跃）。
9. 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。

10. 除癌症以外的严重疾病，包括但不限于以下情况：

    1. 胃肠道 (GI) 疾病，包括与穿孔或瘘管形成高风险相关的疾病：即 侵犯胃肠道的肿瘤、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻 ii. 入组前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻、腹腔脓肿。 注意：在招募前必须确认腹内脓肿完全愈合。
    2. 空洞性肺部病变或支气管内疾病
    3. 病变侵犯主要血管，包括但不限于：下腔静脉、肺动脉或主动脉。 具有侵入门脉管系统的病变的受试者是合格的。

    4. 临床显着出血风险包括招募后 3 个月内的以下情况：

       血尿、呕血、咯血 > 0.5 茶匙（> 2.5 毫升）的红血，或其他肺出血的迹象，或其他严重出血的病史，如果不是由于可逆的外部因素

    5. 其他有临床意义的疾病，例如：

    I. 需要全身治疗的活动性感染，已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV），或已知与获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关的疾病。 二。 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折 III. 吸收不良综合征 IV. 无代偿性/有症状的甲状腺功能减退症 V. 血液透析或腹膜透析的要求 VI. 实体器官移植史

11. 不受控制的充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）。 有充血性心力衰竭病史但不违反该排除标准的患者将在招募前接受心脏射血分数评估，最好通过门控平衡放射性核素心室造影。 如果没有注意到临床恶化，早期评估的结果（招募前不超过 30 天）可以由研究者自行决定替代评估。 这些患者的患者心脏射血分数测量值在招募前必须 > 40%。
12. 女性 QTcF > 470 毫秒，男性 QTcF > 450 毫秒或先天性长 QT 综合征。
13. 患有半乳糖不耐受、先天性乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的患者。
14. 进入研究前 3 个月内进行过大手术。 大手术的伤口完全愈合必须在研究开始前 1 个月发生，而小手术必须在研究开始前至少 10 天发生。
15. 怀孕或哺乳期的女性。
16. 进入研究前 2 年内有另一种恶性肿瘤病史，浅表性皮肤癌除外。
17. 严重和/或不稳定的预先存在的医学或精神疾病，或其他可能干扰受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
18. 根据每种产品的 SmPC，使用禁忌卡博替尼和替莫唑胺治疗的药物进行慢性治疗的患者。