Studie hodnotící aktivitu a bezpečnost kombinace mezi Cabozantinibem a temozolomidem v plicích a GEP-NENS progresivní po everolimu, sunitinibu nebo PRRT (CABOTEM) (CABOTEM)

Kritéria pro zařazení:

1. pacientů od 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů nebo léčby specifických pro studii jako potvrzení informovanosti pacienta a ochoty splnit požadavky studie.
3. Zdokumentovaná histologická nebo cytologická diagnóza dobře diferencovaných plic a GEP-NEN (NET G1, NET G2, NET G3 v klasifikaci WHO 2017) progredujících po první linii terapie SSA, sunitinibem, everolimem, chemoterapií a/nebo PRRT nebo dokumentované histologické popř. cytologická diagnostika pacientů s velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem s Ki67 < 55 % progredovala po chemoterapii první linie na bázi platiny.
4. Subjekty musí mít známky progrese onemocnění, radiologicky zdokumentované v 12 měsících předchozího vstupu do studie.
5. Subjekty musí mít důkaz o měřitelném onemocnění, jak určil zkoušející. Cílové léze musí vykazovat známky progrese onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1 během 12 měsíců před vstupem do studie. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI). Gallium 68 PET Scan lze považovat za užitečný před a během léčby.
6. Subjekt musí mít dostatečnou polykací kapacitu.
7. Pro studii jsou způsobilí jedinci s funkčními (spojenými s klinickým hormonálním syndromem) a nefunkčními nádory.
8. Současné užívání analog somatostatinu je povoleno za předpokladu, že pacient byl na stabilní dávce po dobu alespoň dvou měsíců.
9. Minimálně 4 týdny vymývání z předchozích cílených terapií.
10. Minimálně 6 měsíců vymytí z předchozí léčby PRRT.
11. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
12. Subjekty musí mít odpovídající orgánovou funkci, včetně následujících:
13. Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl;
14. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [AST/SGOT] a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza [ALT/SGPT]) x ULN (<5,5) x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
15. Renální: normální sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gaultův vzorec);
16. Zotavení z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
17. Odhadovaná délka života ≥12 týdnů
18. Sexuálně aktivní fertilní ženy musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Zatímco sexuálně aktivní fertilní muži musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod v průběhu studie a až 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby;
19. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku;
20. Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů a ochota splnit požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

1. Příjem jakéhokoli typu protinádorové terapie do 4 týdnů před vstupem do studie.
2. Předchozí léčba temozolomidem nebo cabozantinibem
3. Radiační terapie pro kostní metastázy do 2 týdnů, jakákoli jiná externí radiační terapie do 4 týdnů před náborem.
4. Předchozí léčba PRRT: Systémová léčba radionuklidy během 6 měsíců před vstupem do studie.
5. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie a/nebo chirurgického zákroku nejsou způsobilé.
6. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a jsou stabilní alespoň 3 měsíce před vstupem do studie
7. Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s perorálními antikoagulancii nebo inhibitory krevních destiček.
8. Chronická infekce hepatitidy B (aktivní nebo neaktivní).
9. Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními látkami.

10. Závažné onemocnění jiné než rakovina, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

    1. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: tj. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva, nitrobřišní absces do 6 měsíců před náborem. Poznámka: Úplné zhojení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před náborem.
    2. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění
    3. Léze napadající hlavní krevní cévu včetně, ale bez omezení na: dolní duté žíly, plicní tepny nebo aorty. Subjekty s lézemi napadajícími portální vaskulaturu jsou způsobilé.

    4. Klinicky významné riziko krvácení včetně následujících do 3 měsíců od náboru:

       hematurie, hemateméza, hemoptýza >0,5 čajové lžičky (>2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo jiné významné krvácení v anamnéze, pokud není způsobeno reverzibilními vnějšími faktory

    5. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    I. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS). II. Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti III. Malabsorpční syndrom IV. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza V. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu VI. Transplantace pevných orgánů v anamnéze

11. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (NYHA II, III, IV). Pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze, kteří neporušují toto vylučovací kritérium, podstoupí hodnocení jejich srdeční ejekční frakce před náborem, nejlépe pomocí gated rovnovážné radionuklidové ventrikulografie. Výsledky z dřívějšího hodnocení (ne delšího než 30 dnů před náborem) mohou podle uvážení zkoušejícího nahradit hodnocení, pokud není zaznamenáno žádné klinické zhoršení. Pacientova naměřená srdeční ejekční frakce u těchto pacientů musí být před náborem > 40 %.
12. QTcF > 470 ms pro ženy a QTcF > 450 ms pro muže nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
13. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galatózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galatózy.
14. Velká operace do 3 měsíců před vstupem do studie. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí nastat 1 měsíc před vstupem do studie a po malém chirurgickém zákroku alespoň 10 dní před vstupem do studie.
15. Březí nebo kojící samice.
16. Anamnéza jiné malignity do 2 let před vstupem do studie, s výjimkou povrchových kožních karcinomů.
17. Závažná a/nebo nestabilní preexistující lékařská nebo psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
18. Pacienti s chronickou léčbou léky, u kterých je kontraindikována léčba cabozantinibem a temozolomidem podle SmPC každého přípravku.