結腸直腸肝転移および重い腫瘍負荷を有する患者に対する、HAI-フロクスウリジン（肝臓-Tx）と第二選択化学療法の併用と第二選択化学療法単独の比較。 (EXCALIBUR1+2)

1.1 背景 - 疾患 結腸直腸がん (CRC) は、ノルウェーで 2 番目に多い悪性疾患です (ノルウェーのがん 2017)。 患者の約 50% は診断時に転移性疾患を患っているか、後に転移性疾患を発症します。 肝臓転移は、転移性疾患の最も頻度の高い部位です。 肝切除は、肝転移を伴う CRC 患者における唯一の根治的治療選択肢と考えられていますが、肝切除の候補となる患者はわずか約 20% です。 大多数の患者に対する治療選択肢は緩和化学療法であり、化学療法開始からの全生存期間中央値は約 2 年、二次化学療法開始から 10 ～ 12 か月です。

1.2 結腸直腸肝転移（CRLM）に対する肝切除 高品質のデータ（ランダム化試験）は不足していますが、結腸直腸肝転移（CRLM）に対する唯一の根治的治療法は手術であることが一般に受け入れられています。 肝切除は一般に忍容性が高く安全です 1 が、早期に再発する患者もおり、おそらく手術による利益は限られているか、まったくありません。 これらを事前に特定するのは困難です。 CRLMに対する体系的な肝臓手術が30年続いた後でも、手術か非手術治療かの選択基準として機能する十分な識別力を備えた堅牢な予後スコアリングシステムが不足しています2、3。 予後スコアが非常に悪い患者の中にも、手術後 4 年、手術なしでも 5 年生存する人もいます。 何十年にもわたって、切除可能/切除不能の定義は着実に変更されてきました。 現在では、動脈流入、門脈流入、胆管の排出、排液が機能し、推定総肝臓容積の少なくとも 20 ～ 30 % の作動肝臓容積が残される切除であれば、どのような形態の転移でも切除可能であるとみなされます。肝静脈。

1.3 グレーゾーン 切除は一般に忍容性が高く、適切な予後が望まれるため、切除可能境界線の CRLM を有する患者や、大きな転移や多発転移などの他の好ましくない特徴を示す患者に切除を提案する傾向があります。 病気が早期に再発した患者にとって、このような切除は生活の質の純損失であり、社会にとって望ましくない出費を意味します。 このグレーゾーンの患者、つまり手術による利益が不確実な患者に最適な治療法を模索することは、不必要な切除を避け、危機的な状況にある患者に最適な治療を提供するために重要です。

1.4 CRLM に対する全身化学療法 一般に、切除不能な患者の大部分に対する唯一の治療選択肢は緩和化学療法です。 第一選択化学療法の開始から予想される全生存期間（OS）中央値は約2年、5年OSは約10％ですが、良好なパフォーマンスステータス（ECOG 0～1）を有する選択された患者ではより長いOS中央値が得られています。 (K)RAS または BRAF 変異はなく、左側に腫瘍はありません 6-10。 二次化学療法開始からのOSは10～12か月です。 11.

1.5 CRLM に対する肝移植 肝移植 (LTX) は、利用可能なスコアリング システムに基づいて予後が良好である切除不能な CRLM 患者の一部に対する可能な解決策として浮上しています 12、13。 研究者らは、切除不能な肝転移のみを有する患者では、5年生存率が56%であるのに対し、第一選択化学療法を開始した同様の患者群では9%であることを以前に示している 6 が、ドナー臓器が不足しているため、これが生存率のバックボーンとなることは決してない。 CRLM と同じくらい蔓延している病気に対するあらゆる治療法。 しかし、切除不能な CRLM 肝疾患のみを有する厳選された患者にとっては、LTX がおそらく最良の治療選択肢となります。

1.6 CRLM に対する肝動脈注入 (HAI) 化学療法 動脈内化学療法の生物学的理論的根拠は、門脈ではなく肝動脈が肝臓腫瘍への血液供給の大部分を担っているということです。 肝臓での初回通過抽出率が非常に高い (約 95 %) 細胞毒性薬フロクスウリジン (FUDR) の肝動脈注入 (HAI) は、数十年間にわたって選択されたシリーズで有望な結果を示してきました 14-16。 フロクスウリジンはメモリアル スローン ケタリングがんセンター (MSKCC、ニューヨーク、米国) で開発されましたが、フロクスウリジンは登録されていないため、現在欧州連合では入手できません。 しかし、HAI は CRLM の標準治療選択肢としての足場を築いておらず、ほとんどの出版物はごく少数の施設からのものです。 普及が進まない理由は不明ですが、治療アルゴリズムの複雑さと最新のランダム化試験の欠如に関連している可能性があります。 ヨーロッパでは、オランダのいくつかのセンターが最近、肝臓切除を受けたCRC患者の術後補助療法としてHAI治療手順を開始しました。 (Buisman FE et al. アン。 外科。 オンコル。 2019 26: 4599-4607。 オランダでの研究に参加した20人の患者のうち、2人の患者はクラビアン・ディンド合併症グレードIIIを患い、流量の遅いポンプと反転ポンプの交換により再手術を余儀なくされた。 MSKCC とオランダの 2 つのセンターの両方で実施さ​​れる治療は、0.12 mg FUDR/kg/日 + 35,000 で構成されます。 IE ヘパリン + 25 mg デキサメタノン (総量 35 ml NaCL) を 14 日間継続注入し、肝機能に影響がある場合は用量を減らします (表 2)。 15 日目にポンプを空にし、カテーテルの凝固を避けるために持続注入用の低用量ヘパリン溶液を再充填します。 新しいサイクルは 29 日目に始まります。 HAI 治療は、全身化学療法として、オキサリプラチンとイリノテカンの両方のレジメンと 5-FU を組み合わせた 14,16,17 。また、切除不能な肝内胆管癌患者では、HAI とゲムシタビン - オキサリプラチンの全身レジメンも併用されています 18。切除不能なCRC患者におけるアンジェリカの奏効率は76%、全生存期間中央値は38カ月、患者49人中23人が切除可能となり、肝切除を受けた。 肝臓切除を受けた患者の3年全生存率は80%でした。 Pak による研究では、切除不能な CRC 患者 64 人のうち 33 人が肝切除を受け、5 年全生存率は 36% でした。 これらの結果は、ほとんどの研究で全生存期間の中央値が約 24 か月である全身化学療法のみで報告されているものと比較して良好です。 したがって、グレーゾーンの CRLM 患者に対する最適な治療法はまだ定義されておらず、さらなる研究が明確に必要とされています。

腫瘍量が多く切除可能境界線にある患者の治療を最適化するために、研究者らは、第一選択の化学療法で進行性疾患を患っている患者を対象としたランダム化対照試験で3つの治療法を比較する予定である。

1.7 研究の理論的根拠と目的 この研究の対象集団は、従来の術前基準に基づくと非常に悲惨な予後を示す患者となります。 これらの患者は、包含基準によれば、大きな腫瘍量を有しており、第一選択の全身化学療法治療で進行が示されている。 以前の試験に基づくと、この患者グループのうち 2 年後に生存しているのは 30 % だけです。 これらの患者には現在、第 2 選択の全身化学療法という 1 つの治療法しか利用できません。 しかし、反応が期待できるのはこれらの患者のうちごく少数の患者のみです。 現在のところ、これらは肝移植プロトコルのいずれにも含めることは認められておらず、肝動脈注入（HAI）化学療法治療はノルウェー（または研究者らの知る限り、オランダを除く他のヨーロッパ諸国）では提供されていない。 。

これらの患者の転帰がこれほど悲惨であるため、生存率を向上させる可能性のある代替療法が強く求められています。 移植にはそのような可能性がありますが、ドナー臓器へのアクセスはそのような治療の実際の使用を常に制限するものであり、この試験に移植グループが含まれるのは主に原理証明の理由、つまり研究者が持っているものをベンチマークするためです。それが最適な治療法であると信じる理由。

FUDR と HAI 化学療法の併用には、いくつかの固有のリスクが伴います。 カテーテルを挿入するには開腹術が必要であり、FUDR の肝臓内注入は少数の患者で胆管の炎症と壊死を引き起こすことが報告されています。 ただし、後者のリスクはステロイド注入を併用することで大幅に軽減されます。 しかし、MSKCCから発表された経験（続き）は、肝臓での初回通過効果がほぼ完全であるため、つまり全身循環への活性薬剤の放出が最小限であるため、この薬剤には全身性の副作用がほとんどないことを示唆しています。

このプロトコルで使用される IMP は、ヨーロッパでは販売認可を受けていません。 CRC における HAI 治療の先駆けとなった施設はニューヨークのメモリアル スローン ケタリング病院 (MSKCC) であり、その線量は MSKCC 14,16 およびオランダのいくつかの研究で使用された線量と同じです 17。

1.8 研究仮説 腫瘍量が大きい、および/または結腸直腸肝転移の境界切除可能性があり、一次全身化学療法で進行している患者では、肝動脈注入化学療法（HAI）または肝移植と併用した全身療法後の全生存率は、従来の肝移植よりも良好である全身化学療法のみ。