HAI-Floxuridine 或 Liver-Tx 联合二线化疗与单独二线化疗治疗结直肠肝转移和肿瘤负担较重的患者。 (EXCALIBUR1+2)

1.1 背景 - 疾病 结直肠癌（CRC）是挪威第二常见的恶性疾病（Cancer in Bulgaria 2017）。 大约50%的患者在诊断时会出现转移性疾病或随后出现转移性疾病。 肝转移是转移性疾病最常见的部位。 肝切除被认为是 CRC 肝转移患者唯一的治疗选择，但只有约 20% 的患者适合肝切除。 大多数患者的治疗选择是姑息化疗，从化疗开始起中位总生存期约为 2 年，从开始二线化疗起中位总生存期为 10-12 个月。

1.2 肝切除治疗结直肠肝转移瘤（CRLM） 虽然缺乏高质量的数据（随机试验），但人们普遍认为结直肠肝转移瘤（CRLM）的唯一治愈方法是手术。 肝切除术通常耐受性良好且安全1，但有些患者早期复发，并且可能从手术中获益有限或没有获益。 这些很难预先识别。 即使针对 CRLM 进行了三十年的系统性肝脏手术，仍然缺乏强大的预后评分系统，该系统具有足够的区分能力来作为手术或非手术治疗的选择器 2, 3。 即使在预后评分非常差的患者中，也有一些患者在手术后仍能存活五年 4 ，甚至不进行手术 5 。 几十年来，可切除性/不可切除性的定义一直在不断修改。 如今，只要切除后留下的工作肝脏体积至少占估计总肝脏体积的 20-30%，并且具有功能性动脉流入、门静脉流入、引流胆管和引流功能，任何配置的转移瘤都可以被视为可切除。肝静脉。

1.3 灰色地带 由于切除通常具有良好的耐受性并且需要充分的预后，因此倾向于对具有临界可切除 CRLM 或表现出其他不利特征（例如大或多发转移）的患者进行切除。 对于疾病早期复发的患者来说，此类切除意味着生活质量的净损失和社会不必要的支出。 探索处于灰色地带（即手术获益不确定的患者）的最佳治疗方式对于避免不必要的切除并为危急情况下的患者提供最佳治疗非常重要。

1.4 CRLM 的全身化疗 对于绝大多数不可切除的患者，姑息化疗通常是唯一的治疗选择。 从一线化疗开始算起的预期中位总生存期 (OS) 约为 2 年，5 年 OS 约为 10%，不过，在具有良好体能状态 (ECOG 0-1) 的选定患者中获得了更长的中位 OS，无 (K)RAS 或 BRAF 突变和左侧肿瘤 6-10。 从二线化疗开始算起的 OS 为 10-12 个月 11。

1.5 CRLM 的肝移植 对于一些无法切除的 CRLM 患者来说，肝移植 (LTX) 已成为一种可能的解决方案，根据现有的评分系统，这些患者的预后良好 12、13。 研究人员之前显示，在不可切除的肝转移患者中，5 年 OS 为 56%，而开始一线化疗的类似患者队列的 5 年 OS 为 9% 6，但由于缺乏供体器官，这永远不会成为治疗的支柱。针对 CRLM 等流行疾病的任何治疗方式。 然而，对于经过精心挑选的不可切除的 CRLM 仅肝脏疾病患者，LTX 可能是最佳治疗选择。

1.6 CRLM 的肝动脉灌注（HAI）化疗 动脉化疗的生物学原理是肝动脉而不是门静脉负责肝脏肿瘤的大部分血液供应。 细胞毒性药物氟尿苷 (FUDR) 的肝动脉输注 (HAI) 在肝脏中具有非常高的首过提取率（约 95%），数十年来在选定的系列中显示出有希望的结果 14-16。 它是在纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC，美国纽约）开发的，但目前在欧盟无法使用，因为氟尿苷尚未注册。 然而，HAI 尚未作为 CRLM 的标准治疗选择站稳脚跟，大多数出版物都来自极少数中心。 缺乏传播的原因尚不清楚，但很可能与治疗算法的复杂性和缺乏现代随机试验有关。 在欧洲，荷兰的几个中心最近开始了 HAI 治疗程序，作为接受肝切除术的 CRC 患者的辅助治疗。 （Buisman FE 等人。 安. 外科医生。 安科尔。 2019年26日：4599-4607。 荷兰研究中纳入的 20 名患者中，有 2 名患者出现 Clavien-Dindo 3 级并发症，由于更换了流速慢的泵和翻转的泵而需再次手术。 MSKCC 和荷兰两个中心进行的治疗包括 0.12 毫克 FUDR/公斤/天 + 35.000 IE 肝素 + 25 mg 地塞米酮溶于总体积 35 ml NaCL 中，连续输注 14 天，如果肝功能受到影响，则剂量减少（表 2）。 第 15 天，泵被清空并重新填充低剂量肝素溶液以进行连续输注以避免导管凝固。 新的周期从第 29 天开始。 HAI 治疗已与奥沙利铂和伊立替康方案联合 5-FU 联合作为全身化疗 14,16,17 。HAI 还与全身吉西他滨-奥沙利铂方案联合治疗不可切除的肝内胆管癌患者 18 在 D 的研究中‘当归在不可切除的 CRC 患者中的缓解率为 76%，中位总生存期为 38 个月，49 名患者中有 23 名变得可切除并接受了肝脏切除术。 接受肝切除术的患者的 3 年总生存率为 80%。 在 Pak 33 的研究中，64 名不可切除的 CRC 患者接受了肝切除术，5 年总生存率为 36%。 与大多数研究中仅采用全身化疗报道的结果相比，这些结果更好，中位总生存期约为 24 个月。 因此，处于灰色地带的 CRLM 患者的最佳治疗方案尚未确定，并且肯定需要进一步研究。

为了优化肿瘤负荷大且可切除性边缘的患者的治疗，研究人员将在一项随机对照试验中对在第一线化疗中病情进展的患者进行比较三种治疗方式。

1.7 研究原理和目的 本研究的目标人群是根据传统术前标准预后非常差的患者。 根据纳入标准，他们的肿瘤负荷很大，并且在一线全身化疗中显示出进展。 根据之前的试验，该患者群体中只有 30% 的患者能够在两年后存活。 这些患者目前只有一种治疗方式：二线全身化疗。 然而，预计只有一小部分患者会出现反应。 截至目前，它们不被接受纳入任何肝移植方案，并且挪威（或任何其他欧洲国家，据研究人员所知，除荷兰外）不提供肝动脉灌注（HAI）化疗治疗。

由于这些患者的结局如此惨淡，因此非常有必要采用一种有可能提高生存率的替代疗法。 虽然移植具有这样的潜力，但获得捐赠器官总是会限制这种治疗方法在现实生活中的使用，而在本试验中纳入移植组主要是出于原理验证的原因：对研究人员的研究进行基准测试有理由相信这是最佳治疗方法。

将 HAI 化疗与 FUDR 结合使用具有一些固有的风险。 需要进行剖腹手术才能应用导管，并且据报道，FUDR 肝内输注会导致一小部分患者出现胆道炎症和坏死。 然而，伴随类固醇输注可显着降低后者的风险。 然而，MSKCC 发表的经验（进一步）确实表明该药物几乎没有全身副作用，因为肝脏中的首过效应接近完成，即活性药物释放到体循环中的量极少。

本协议中使用的 IMP 在欧洲没有营销授权。 率先对结直肠癌进行 HAI 治疗的机构是纽约纪念斯隆凯特琳医院 (MSKCC)，其剂量与 MSKCC 14,16 和 Nederlands17 多项研究中使用的剂量相同。

1.8 研究假设 对于肿瘤负荷较大和/或结直肠肝转移处于临界可切除性且一线全身化疗进展的患者，全身治疗联合肝动脉灌注化疗（HAI）或肝移植后的总生存期优于常规治疗单纯全身化疗。