HAI-Floxuridina, ou Liver-Tx, combinada com quimioterapia de 2ª linha versus quimioterapia de 2ª linha sozinha para pacientes com metástases hepáticas colorretais e grande carga tumoral. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Antecedentes - Doença O cancro colorretal (CCR) é a segunda doença maligna mais frequente na Noruega (Cancer in Norway 2017). Cerca de 50% dos pacientes terão doença metastática no momento do diagnóstico ou desenvolverão doença metastática posteriormente. As metástases hepáticas são o local mais frequente de doença metastática. A ressecção hepática é considerada a única opção de tratamento curativo em pacientes com CCR com metástases hepáticas, porém apenas cerca de 20% dos pacientes são candidatos à ressecção hepática. A opção de tratamento para a maioria dos pacientes é a quimioterapia paliativa, com sobrevida global mediana desde o início da quimioterapia de cerca de 2 anos e 10-12 meses após o início da quimioterapia de segunda linha.

1.2 Ressecções hepáticas para metástases hepáticas colorretais (CRLM) Embora faltem dados de alta qualidade (ensaios randomizados), é geralmente aceito que o único tratamento curativo para metástases hepáticas colorretais (CRLM) é a cirurgia. As ressecções hepáticas são geralmente bem toleradas e seguras 1, mas alguns pacientes recorrem precocemente e provavelmente apresentam benefício limitado ou nenhum benefício com a cirurgia. Estes são difíceis de identificar antecipadamente. Mesmo após três décadas de cirurgia hepática sistemática para CRLM, há uma falta de sistemas robustos de pontuação prognóstica que tenham poder discriminatório suficiente para servir como seletores para cirurgia ou tratamento não operatório 2, 3. Mesmo entre os pacientes com escores de prognóstico muito ruins, há alguns que sobreviverão cinco anos após a cirurgia 4, e mesmo sem cirurgia 5. Ao longo das décadas, a definição de ressecabilidade/irressecabilidade tem sido constantemente modificada. Hoje, qualquer configuração de metástases pode ser considerada ressecável, desde que uma ressecção deixe para trás um volume hepático funcional de pelo menos 20-30% do volume total estimado do fígado, com influxo arterial funcional, influxo venoso portal, drenagem do ducto biliar e drenagem veia hepática.

1.3 A zona cinzenta Como as ressecções são geralmente bem toleradas e falta um prognóstico adequado, existe uma tendência para oferecer ressecções a pacientes que têm CRLM limítrofes ressecáveis ​​ou que apresentam outras características desfavoráveis, como metástases grandes ou múltiplas. Para os pacientes que apresentam recorrência precoce da doença, tais ressecções representam uma perda líquida de qualidade de vida e um gasto indesejado para a sociedade. Explorar a modalidade de tratamento ideal para pacientes nesta zona cinzenta, ou seja, com benefício incerto da cirurgia, é importante para evitar ressecções desnecessárias e fornecer o tratamento ideal para pacientes em situação crítica.

1.4 Quimioterapia sistémica para CRLM A quimioterapia paliativa é, em geral, a única opção de tratamento para a grande maioria dos pacientes não ressecáveis. A sobrevida global (SG) mediana esperada desde o início da quimioterapia de primeira linha é de cerca de 2 anos e a SG aos 5 anos é de cerca de 10%, embora uma SG mediana mais longa tenha sido obtida em pacientes selecionados com bom estado de desempenho (ECOG 0-1), sem mutações (K)RAS ou BRAF e tumores do lado esquerdo 6-10. A OS desde o início da quimioterapia de segunda linha é de 10 a 12 meses 11.

1.5 Transplante de fígado para CRLM O transplante de fígado (LTX) surgiu como uma possível solução para alguns pacientes com CRLM irressecável que, de outra forma, apresentam bom prognóstico com base nos sistemas de pontuação disponíveis 12, 13. Em pacientes com metástases hepáticas não ressecáveis, os investigadores demonstraram anteriormente uma OS em 5 anos de 56% em comparação com 9% em uma coorte semelhante de pacientes iniciando quimioterapia de primeira linha 6, mas devido à falta de órgãos doados, isso nunca se tornará a espinha dorsal do qualquer modalidade de tratamento para uma doença tão prevalente como a CRLM. No entanto, o LTX é provavelmente a melhor opção de tratamento em pacientes altamente selecionados com doença hepática CRLM não ressecável.

1.6 Quimioterapia por infusão de artéria hepática (HAI) para CRLM A justificativa biológica para a quimioterapia intra-arterial é que a artéria hepática, e não a veia porta, é responsável pela maior parte do suprimento sanguíneo aos tumores hepáticos. A infusão na artéria hepática (HAI) de uma droga citotóxica floxuridina (FUDR) que tem uma extração de primeira passagem muito alta (cerca de 95%) no fígado mostrou resultados promissores em séries selecionadas por várias décadas 14-16. Foi desenvolvido no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, Nova York, EUA), mas atualmente não está disponível na União Europeia, porque a floxuridina não está registrada. Contudo, as HAI não se consolidaram como opção de tratamento padrão para CRLM, e a maioria das publicações provém de muito poucos centros. As razões para esta falta de divulgação são desconhecidas, mas podem estar relacionadas com a complexidade do algoritmo de tratamento e a falta de ensaios randomizados modernos. Na Europa, vários centros na Holanda iniciaram recentemente o procedimento de tratamento de HAI como tratamento adjuvante em pacientes com CCR que receberam ressecção hepática. (Buisman FE et al. Ana. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Dos 20 pacientes incluídos no estudo na Holanda, dois pacientes apresentaram complicação Clavien-Dindo grau III com reoperação devido à substituição de uma bomba com fluxo lento e bomba invertida. O tratamento administrado tanto no MSKCC quanto nos dois centros na Holanda consiste em 0,12 mg FUDR/kg/dia + 35.000 Ou seja, heparina + 25 mg de dexametasona em um volume total de 35ml de NaCL administrada em infusão contínua por 14 dias com redução da dose se a função hepática for afetada (Tabela 2). No 15º dia, a bomba é esvaziada e reabastecida com uma solução de heparina em dose baixa para infusão contínua para evitar a coagulação do cateter. Um novo ciclo é iniciado no dia 29. O tratamento do HAI foi combinado com regimes de oxaliplatina e irinotecano combinados com 5-FU como quimioterapia sistêmica 14,16,17. O HAI também foi combinado com regime sistêmico de gencitabina-oxaliplatina em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático não ressecável18 No estudo de D 'Angelica em pacientes com CCR não ressecáveis, a taxa de resposta foi de 76%, a sobrevida global média foi de 38 meses e 23 dos 49 pacientes tornaram-se ressecáveis ​​e receberam uma ressecção hepática. Os pacientes submetidos a ressecção hepática tiveram uma sobrevida global em 3 anos de 80%. No estudo de Pak 33, 64 pacientes com CCR não ressecáveis ​​receberam uma ressecção hepática com sobrevida global em 5 anos de 36%. Esses resultados são melhores em comparação com o que foi relatado pela quimioterapia sistêmica apenas com sobrevida global mediana de cerca de 24 meses na maioria dos estudos. O tratamento ideal para pacientes com CRLM na zona cinzenta ainda não está definido e há uma necessidade definitiva de mais estudos.

Para otimizar o tratamento para pacientes com grande carga tumoral e ressecabilidade limítrofe, os investigadores irão comparar três modalidades de tratamento em um ensaio clínico randomizado em pacientes com doença progressiva em 1ª linha de tratamento quimioterápico.

1.7 Justificativa para o estudo e objetivo A população-alvo deste estudo serão pacientes que, com base nos critérios pré-operatórios tradicionais, têm um prognóstico muito sombrio. Eles terão - de acordo com os critérios de inclusão - uma grande carga tumoral e mostraram progressão no tratamento quimioterápico sistêmico de 1ª linha. Com base em ensaios anteriores, apenas 30% deste grupo de pacientes estarão vivos após dois anos. Estes pacientes têm hoje apenas uma modalidade de tratamento disponível: quimioterapia sistêmica de 2ª linha. A resposta, no entanto, só pode ser esperada numa pequena minoria destes pacientes. A partir de hoje, eles não são aceitáveis ​​para inclusão em nenhum dos protocolos de transplante de fígado, e o tratamento quimioterápico com infusão de aretério hepático (HAI) não é oferecido na Noruega (ou em qualquer outro país europeu, exceto a Holanda, até onde os investigadores sabem) .

Com um resultado tão sombrio para esses pacientes, uma modalidade alternativa que tenha o potencial de melhorar a sobrevida é altamente justificada. Embora o transplante tenha esse potencial, o acesso a órgãos de doadores sempre limitará o uso de tal tratamento na vida real e a inclusão de um grupo de transplante neste estudo é principalmente por razões de prova de princípio: para avaliar o que os investigadores têm razão para acreditar que é o tratamento ideal.

O uso de quimioterapia HAI com FUDR apresenta alguns riscos inerentes. Uma laparotomia é necessária para aplicar o cateter e foi relatado que a infusão intra-hepática de FUDR causa inflamação biliar e necrose em uma pequena fração dos pacientes. O risco para este último é, no entanto, significativamente reduzido pela infusão concomitante de esteróides. As experiências publicadas no MSKCC (ver mais adiante) sugerem, no entanto, que o medicamento tem poucos efeitos secundários sistémicos, uma vez que o efeito de primeira passagem no fígado está quase completo, ou seja, há uma libertação mínima do medicamento ativo na circulação sistémica.

O ME para utilização neste protocolo não possui autorização de comercialização na Europa. A instituição pioneira no tratamento de IRAS no CCR é o Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) em Nova York e a dose é idêntica à utilizada em vários estudos do MSKCC 14,16 e da Holanda17.

1.8 Hipótese de pesquisa Em pacientes com grande carga tumoral e/ou ressecabilidade limítrofe de metástases hepáticas colorretais e progressão com quimioterapia sistêmica de 1ª linha, a sobrevida global após terapia sistêmica combinada com quimioterapia de infusão de artéria hepática (HAI), ou transplante de fígado, é melhor do que após terapia convencional apenas quimioterapia sistêmica.