HAI-Floxuridina, o Liver-Tx, combinada con quimioterapia de segunda línea versus quimioterapia de segunda línea sola para pacientes con metástasis hepáticas colorrectales y gran carga tumoral. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Antecedentes: enfermedad El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda enfermedad maligna más frecuente en Noruega (Cáncer en Noruega 2017). Aproximadamente el 50% de los pacientes tendrán enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico o desarrollarán enfermedad metastásica más adelante. Las metástasis hepáticas son el sitio más frecuente de enfermedad metastásica. La resección hepática se considera la única opción de tratamiento curativo en pacientes con CCR con metástasis hepáticas; sin embargo, solo alrededor del 20% de los pacientes son candidatos para la resección hepática. La opción de tratamiento para la mayoría de los pacientes es la quimioterapia paliativa con una mediana de supervivencia general desde el inicio de la quimioterapia de aproximadamente 2 años y de 10 a 12 meses desde el inicio de la quimioterapia de segunda línea.

1.2 Resecciones hepáticas para metástasis hepáticas colorrectales (CRLM) Si bien faltan datos de alta calidad (ensayos aleatorios), generalmente se acepta que el único tratamiento curativo para las metástasis hepáticas colorrectales (CRLM) es la cirugía. Las resecciones hepáticas generalmente son bien toleradas y seguras 1, pero algunos pacientes recurren temprano y probablemente obtienen un beneficio limitado o nulo de la cirugía. Estos son difíciles de identificar de antemano. Incluso después de tres décadas de cirugía hepática sistemática para CRLM, faltan sistemas de puntuación de pronóstico sólidos que tengan suficiente poder discriminatorio para servir como selectores de cirugía o tratamiento no quirúrgico 2, 3. Incluso entre pacientes con puntuaciones de pronóstico muy pobres, hay algunos que sobrevivirán cinco años después de la cirugía 4, e incluso sin cirugía 5. A lo largo de las décadas, la definición de resecabilidad/irresecabilidad se ha modificado constantemente. Hoy en día, cualquier configuración de metástasis puede considerarse resecable siempre que la resección deje un volumen hepático funcional de al menos el 20-30 % del volumen hepático total estimado con un flujo arterial funcional, un flujo venoso portal, un conducto biliar de drenaje y un drenaje vena hepática.

1.3 La zona gris Como las resecciones son generalmente bien toleradas y no se dispone de un pronóstico adecuado, existe una tendencia a ofrecer resecciones a pacientes que tienen CRLM resecable en el límite o que presentan otros rasgos no favorables como metástasis grandes o múltiples. Para los pacientes que tienen una recurrencia temprana de la enfermedad, dichas resecciones representan una pérdida neta de calidad de vida y un gasto no deseado para la sociedad. Explorar la modalidad de tratamiento óptima para pacientes en esta zona gris, es decir, con beneficios inciertos de la cirugía, es importante para evitar resecciones innecesarias y brindar el tratamiento óptimo a pacientes en una situación crítica.

1.4 Quimioterapia sistémica para CRLM La quimioterapia paliativa es en general la única opción de tratamiento para la gran mayoría de los pacientes no resecables. La mediana de supervivencia general (SG) esperada desde el inicio de la quimioterapia de primera línea es de aproximadamente 2 años y la SG a 5 años es aproximadamente del 10 %, aunque se ha obtenido una mediana de SG más larga en pacientes seleccionados con buen estado funcional (ECOG 0-1). sin mutaciones (K)RAS o BRAF y tumores del lado izquierdo 6-10. La SG desde el inicio de la quimioterapia de segunda línea es de 10 a 12 meses 11.

1.5 Trasplante de hígado para CRLM El trasplante de hígado (LTX) ha surgido como una posible solución para algunos pacientes con CRLM irresecable que, de otro modo, tienen un buen pronóstico según los sistemas de puntuación disponibles 12, 13. En pacientes con metástasis hepáticas no resecables únicamente, los investigadores han demostrado previamente una SG a 5 años del 56 % en comparación con el 9 % en una cohorte similar de pacientes que comenzaron la quimioterapia de primera línea 6, pero debido a la falta de órganos de donantes, esto nunca se convertirá en la columna vertebral de cualquier modalidad de tratamiento para una enfermedad tan prevalente como CRLM. Sin embargo, LTX es probablemente la mejor opción de tratamiento en pacientes altamente seleccionados con enfermedad hepática CRLM no resecable.

1.6 Quimioterapia con infusión de arteria hepática (HAI) para CRLM El fundamento biológico de la quimioterapia intraarterial es que la arteria hepática, más que la vena porta, es responsable de la mayor parte del suministro de sangre a los tumores hepáticos. La infusión en la arteria hepática (HAI) de un fármaco citotóxico floxuridina (FUDR) que tiene una extracción de primer paso muy alta (aproximadamente 95 %) en el hígado ha mostrado resultados prometedores en series seleccionadas durante varias décadas 14-16. Fue desarrollado en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, Nueva York, EE. UU.), pero actualmente no está disponible en la Unión Europea porque la floxuridina no está registrada. Sin embargo, HAI no se ha afianzado como opción de tratamiento estándar para CRLM y la mayoría de las publicaciones provienen de muy pocos centros. Se desconocen los motivos de esta falta de difusión, pero bien podrían estar relacionados con la complejidad del algoritmo de tratamiento y la falta de ensayos aleatorios modernos. En Europa, varios centros de los Países Bajos han iniciado recientemente el procedimiento de tratamiento HAI como tratamiento adyuvante en pacientes con CCR que han recibido resección hepática. (Buisman FE et al. Ana. Cirugía. Oncol. 2019 26: 4599-4607. De los 20 pacientes incluidos en el estudio en los Países Bajos, dos pacientes tuvieron una complicación de Clavien-Dindo grado III con reoperación debido al reemplazo de una bomba con flujo lento y una bomba invertida. El tratamiento administrado tanto en MSKCC como en los dos centros de Holanda consiste en 0,12 mg de FUDR/kg/día + 35.000 Es decir, heparina + 25 mg de dexametasona en un volumen total de 35 ml de NaCL administrados como infusión continua durante 14 días con reducción de la dosis si la función hepática se ve afectada (Tabla 2). El día 15, la bomba se vacía y se vuelve a llenar con una solución de heparina en dosis bajas para infusión continua para evitar la coagulación del catéter. Se inicia un nuevo ciclo el día 29. El tratamiento HAI se ha combinado con regímenes de oxaliplatino e irinotecán combinados con 5-FU como quimioterapia sistémica 14,16,17. HAI también se ha combinado con un régimen sistémico de gemcitabina-oxaliplatino en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático no resecable18 En el estudio de D 'Angelica en pacientes con CCR no resecable la tasa de respuesta fue del 76%, la mediana de supervivencia general fue de 38 meses y 23 de 49 pacientes se volvieron resecables y recibieron una resección hepática. Los pacientes sometidos a resección hepática tuvieron una supervivencia general a 3 años del 80%. En el estudio realizado por Pak 33 de 64 pacientes con CCR no resecable recibieron una resección hepática con una supervivencia global a 5 años del 36%. Estos resultados son mejores en comparación con lo informado solo por la quimioterapia sistémica, con una mediana de supervivencia general de aproximadamente 24 meses en la mayoría de los estudios. Por lo tanto, el tratamiento óptimo para pacientes con CRLM en la zona gris aún no está definido y existe una clara necesidad de realizar más estudios.

Para optimizar el tratamiento de pacientes con una gran carga tumoral y resecabilidad límite, los investigadores compararán tres modalidades de tratamiento en un ensayo controlado aleatorio en pacientes que tienen enfermedad progresiva en la primera línea de tratamiento de quimioterapia.

1.7 Justificación del estudio y propósito La población objetivo de este estudio serán los pacientes que, según los criterios preoperatorios tradicionales, tienen un pronóstico muy sombrío. Según los criterios de inclusión, tendrán una gran carga tumoral y habrán mostrado progresión con el tratamiento de quimioterapia sistémica de primera línea. Según ensayos anteriores, sólo el 30 % de este grupo de pacientes estará vivo después de dos años. Estos pacientes tienen hoy sólo una modalidad de tratamiento disponible: la quimioterapia sistémica de segunda línea. Sin embargo, sólo se puede esperar una respuesta en una pequeña minoría de estos pacientes. A día de hoy, no es aceptable su inclusión en ninguno de los protocolos de trasplante de hígado, y el tratamiento de quimioterapia con infusión de arteria hepática (HAI) no se ofrece en Noruega (ni en ningún otro país europeo, salvo los Países Bajos, hasta donde saben los investigadores). .

Con un resultado tan sombrío para estos pacientes, está altamente justificada una modalidad alternativa que tenga el potencial de mejorar la supervivencia. Si bien el trasplante tiene tal potencial, el acceso a órganos de donantes siempre limitará el uso de dicho tratamiento en la vida real y la inclusión de un grupo de trasplante en este ensayo se debe principalmente a razones de prueba de principio: comparar lo que los investigadores tienen razón para creer que es el tratamiento óptimo.

El uso de quimioterapia HAI con FUDR tiene algunos riesgos inherentes. Es necesaria una laparotomía para aplicar el catéter y se ha informado que la infusión intrahepática de FUDR causa inflamación y necrosis biliar en una pequeña fracción de los pacientes. Sin embargo, el riesgo de este último se reduce significativamente mediante la infusión concomitante de esteroides. Sin embargo, las experiencias publicadas por el MSKCC (ver más adelante) sugieren que el fármaco tiene pocos efectos secundarios sistémicos ya que el efecto de primer paso en el hígado está casi completo, es decir, hay una liberación mínima del fármaco activo a la circulación sistémica.

El IMP para uso en este protocolo no tiene autorización de comercialización en Europa. La institución que ha sido pionera en el tratamiento de HAI en el CCR es el Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) en Nueva York y la dosis es idéntica a la utilizada en varios estudios del MSKCC 14,16 y The Nederlands17.

1.8 Hipótesis de investigación En pacientes con gran carga tumoral y/o resecabilidad límite de metástasis hepáticas colorrectales y progresión con quimioterapia sistémica de primera línea, la supervivencia general después de la terapia sistémica combinada con quimioterapia de infusión de la arteria hepática (HAI), o trasplante de hígado, es mejor que después de la convencional quimioterapia sistémica sola.