대장 간 전이가 있고 종양 부담이 심한 환자를 위한 HAI-Floxuridine 또는 Liver-Tx와 2차 화학요법의 병용과 2차 화학요법 단독 비교. (EXCALIBUR1+2)

1.1 배경 - 질병 대장암(CRC)은 노르웨이에서 두 번째로 흔한 악성 질병입니다(노르웨이 암 2017). 환자의 약 50%는 진단 당시 전이성 질환을 갖고 있거나 나중에 전이성 질환으로 발전합니다. 간 전이는 전이성 질환의 가장 빈번한 부위입니다. 간 절제는 간 전이가 있는 CRC 환자의 유일한 치료법으로 간주되지만, 약 20%의 환자만이 간 절제가 가능합니다. 대부분의 환자에 대한 치료 옵션은 완화적 화학요법으로, 화학요법 시작부터 전체 생존 기간 중앙값은 약 2년, 2차 화학요법 시작부터 10~12개월입니다.

1.2 대장 간 전이에 대한 간 절제(CRLM) 고품질 데이터(무작위 시험)가 부족하지만 일반적으로 대장 간 전이(CRLM)에 대한 유일한 치료법은 수술이라는 것이 인정됩니다. 간 절제술은 일반적으로 내약성이 좋고 안전하지만 1 일부 환자는 조기에 재발하여 수술로 인한 이점이 제한적이거나 전혀 없을 수 있습니다. 이러한 현상은 사전에 식별하기 어렵습니다. CRLM에 대한 체계적인 간 수술이 30년 동안 진행된 후에도 수술 또는 비수술 치료의 선택자 역할을 할 만큼 충분한 식별력을 갖춘 강력한 예후 채점 시스템이 부족합니다2, 3. 예후가 매우 나쁜 환자들 중에도 수술 후 5년을 생존하는 환자도 있다4, 수술을 하지 않아도 5. 지난 수십 년 동안 절제 가능성/절제 불가능의 정의는 꾸준히 수정되어 왔습니다. 오늘날, 절제를 통해 동맥 유입, 문맥 정맥 유입, 담관 배액 및 배액 기능을 갖춘 추정 총 간 부피의 최소 20-30%에 해당하는 간 부피가 남는 한 전이의 모든 구성은 절제 가능한 것으로 간주될 수 있습니다. 간정맥.

1.3 회색 지대 절제술은 일반적으로 잘 견디고 적절한 예후가 필요하기 때문에 경계선 절제 가능 CRLM이 있거나 대규모 또는 다발성 전이와 같은 다른 바람직하지 않은 특징을 보이는 환자에게 절제술을 제공하는 경향이 있습니다. 질병이 조기에 재발한 환자의 경우, 그러한 절제는 삶의 질의 순 손실과 사회에 대한 원치 않는 지출을 의미합니다. 불필요한 절제를 피하고 위급한 상황에 처한 환자에게 최적의 치료를 제공하려면 이 회색 지대에 있는 환자, 즉 수술로 인한 이익이 불확실한 환자를 위한 최적의 치료 방식을 탐색하는 것이 중요합니다.

1.4 CRLM에 대한 전신 화학요법 완화 화학요법은 일반적으로 절제 불가능한 대다수 환자에 대한 유일한 치료 옵션입니다. 1차 화학요법 시작 시 예상되는 전체 생존(OS) 중앙값은 약 2년이고 5년 OS는 약 10%이지만, 양호한 활동 상태(ECOG 0-1)를 가진 일부 환자에서는 더 긴 중앙 OS가 얻어졌습니다. (K)RAS 또는 BRAF 돌연변이 및 왼쪽 종양 없음 6-10. 2차 화학요법 시작부터 전체생존(OS)은 10~12개월입니다11.

1.5 CRLM을 위한 간 이식 간 이식(LTX)은 이용 가능한 채점 시스템을 기반으로 좋은 예후를 보이는 절제 불가능한 일부 CRLM 환자에게 가능한 솔루션으로 등장했습니다12, 13. 절제 불가능한 간 전이가 있는 환자의 경우 연구자들은 이전에 1차 화학요법을 시작한 유사한 환자 집단의 9%에 비해 5년 OS가 56%인 56%를 보였지만 기증 장기가 부족하기 때문에 이는 결코 CRLM만큼 널리 퍼진 질병에 대한 모든 치료 방식. 그러나 LTX는 아마도 절제가 불가능한 CRLM 간 질환을 앓고 있는 선별된 환자에게 가장 좋은 치료 옵션일 것입니다.

1.6 CRLM을 위한 간동맥 주입(HAI) 화학요법 동맥내 화학요법의 생물학적 근거는 간문맥보다는 간동맥이 간 종양에 대한 대부분의 혈액 공급을 담당한다는 것입니다. 간에서 매우 높은 1차 통과 추출률(약 95%)을 갖는 세포독성 약물 floxuridine(FUDR)의 간 동맥 주입(HAI)은 수십 년 동안 선택된 시리즈에서 유망한 결과를 보여주었습니다. Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC, New York, USA)에서 개발되었으나 floxuridine이 등록되지 않았기 때문에 현재 유럽 연합에서는 사용할 수 없습니다. 그러나 HAI는 CRLM의 표준 치료 옵션으로 자리잡지 못했고 대부분의 출판물은 소수의 센터에서 나왔습니다. 이러한 보급 부족의 이유는 알려져 있지 않지만 치료 알고리즘의 복잡성과 현대 무작위 시험의 부족과 관련이 있을 수 있습니다. 유럽에서는 네덜란드의 여러 센터에서 최근 간 절제술을 받은 CRC 환자의 보조 치료로 HAI 치료 절차를 시작했습니다. (Buisman FE 등. 앤. 외과. 온콜. 2019년 26일: 4599-4607. 네덜란드 연구에 포함된 20명의 환자 중 2명의 환자는 유속이 느린 펌프와 뒤집힌 펌프를 교체하여 재수술을 받은 Clavien-Dindo 합병증 등급 III을 겪었습니다. MSKCC와 네덜란드의 두 센터에서 모두 투여된 치료법은 0.12mg FUDR/kg/일 + 35,000으로 구성됩니다. 간 기능이 영향을 받는 경우 IE 헤파린 + 덱사메타논 25mg(총 용량 35ml NaCL)을 14일 동안 계속 주입하고 용량을 감량합니다(표 2). 15일째에 펌프를 비우고 카테터 응고를 방지하기 위해 지속적인 주입을 위해 저용량 헤파린 용액을 다시 채웠습니다. 29일째에 새로운 주기가 시작됩니다. HAI 치료는 전신 화학요법으로 5-FU와 결합된 옥살리플라틴 및 이리노테칸 요법과 병용되었습니다14,16,17. HAI는 또한 절제 불가능한 간내 담관암종 환자에서 전신 젬시타빈-옥살리플라틴 요법과 병용되었습니다18 D의 연구에서 '절제 불가능한 CRC 환자의 안젤리카 반응률은 76%였으며, 평균 전체 생존 기간은 38개월이었고, 49명의 환자 중 23명이 절제 가능해져서 간 절제술을 받았습니다. 간 절제술을 받은 환자의 3년 전체 생존율은 80%였습니다. Pak의 연구에서 절제 불가능한 CRC 환자 64명 중 33명이 간 절제술을 받았고 5년 전체 생존율은 36%였습니다. 이러한 결과는 대부분의 연구에서 전체 생존 기간 중앙값이 약 24개월인 전신 화학 요법으로만 보고된 것과 비교하여 더 좋습니다. 따라서 회색지대 CRLM 환자에 대한 최적의 치료법은 아직 정의되지 않았으며 추가 연구가 확실히 필요합니다.

종양 부담이 크고 경계선 절제 가능성이 있는 환자에 대한 치료를 최적화하기 위해 연구자들은 1차 화학요법 치료에서 질병이 진행되는 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험에서 세 가지 치료 방식을 비교할 예정입니다.

1.7 연구의 근거 및 목적 이 연구의 대상 모집단은 전통적인 수술 전 기준에 따라 매우 나쁜 예후를 보이는 환자입니다. 그들은 포함 기준에 따라 종양 부담이 크며 1차 전신 화학요법 치료에서 진행을 보일 것입니다. 이전 실험에 따르면 이 환자 그룹의 30%만이 2년 후에 생존할 것입니다. 현재 이 환자들에게는 2차 전신 화학요법이라는 단 하나의 치료 방식만 사용 가능합니다. 그러나 반응은 이들 환자 중 소수에서만 기대할 수 있습니다. 현재로서는 간 이식 프로토콜에 포함시킬 수 없으며 간동맥 주입(HAI) 화학요법 치료는 노르웨이(또는 조사자가 아는 한 네덜란드를 제외한 다른 유럽 국가)에서는 제공되지 않습니다. .

이러한 환자들에 대한 이러한 암울한 결과로 인해 생존율을 향상시킬 수 있는 가능성이 있는 대체 요법이 매우 필요합니다. 이식에는 그러한 잠재력이 있지만 기증 장기에 대한 접근은 항상 그러한 치료법의 실제 사용을 제한할 것이며 이 시험에 이식 그룹을 포함시키는 것은 주로 원칙 증명 이유 때문입니다. 즉, 연구자가 가지고 있는 것을 벤치마킹하기 위한 것입니다. 믿을 수 있는 이유는 최적의 치료법입니다.

FUDR과 함께 HAI 화학요법을 사용하면 몇 가지 고유한 위험이 있습니다. 카테터를 적용하려면 개복술이 필요하며, FUDR의 간내 주입은 소수의 환자에서 담즙 염증 및 괴사를 유발하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 후자의 위험은 스테로이드 주입을 병행함으로써 상당히 감소됩니다. 그러나 MSKCC(추가)에서 발표된 경험에 따르면 간에서의 1차 통과 효과가 거의 완전하기 때문에 약물에 전신 부작용이 거의 없는 것으로 나타났습니다. 즉, 활성 약물이 전신 순환으로 방출되는 것이 최소화됩니다.

이 프로토콜에 사용되는 IMP는 유로파에서 판매 승인을 받지 않았습니다. CRC에서 HAI 치료를 개척한 기관은 뉴욕의 Memorial Sloan Kettering Hospital(MSKCC)이며 용량은 MSKCC 14,16 및 The Nederlands17의 여러 연구에서 사용된 용량과 동일합니다.

1.8 연구 가설 큰 종양 부담 및/또는 대장 간 전이의 경계선 절제 가능성이 있고 1차 전신 화학요법이 진행된 환자의 경우, 간동맥 주입 화학요법(HAI)과 병용한 전신 요법 또는 간 이식 후 전체 생존율이 기존 치료법보다 낫습니다. 전신화학요법 단독.