HAI-Floxuridine, ou Liver-Tx, associé à une chimiothérapie de 2e intention par rapport à une chimiothérapie de 2e intention seule pour les patients présentant des métastases hépatiques colorectales et une lourde charge tumorale. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Contexte - Maladie Le cancer colorectal (CCR) est la deuxième maladie maligne la plus fréquente en Norvège (Cancer in Norvège 2017). Environ 50 % des patients auront une maladie métastatique au moment du diagnostic ou développeront une maladie métastatique plus tard. Les métastases hépatiques sont le siège le plus fréquent des maladies métastatiques. La résection hépatique est considérée comme la seule option de traitement curatif chez les patients atteints de CCR présentant des métastases hépatiques, mais seulement environ 20 % des patients sont candidats à une résection hépatique. L'option de traitement pour la majorité des patients est une chimiothérapie palliative avec une survie globale médiane depuis le début de la chimiothérapie d'environ 2 ans et 10 à 12 mois après le début de la chimiothérapie de deuxième intention.

1.2 Résections hépatiques pour les métastases hépatiques colorectales (CRLM) Bien que des données de haute qualité (essais randomisés) fassent défaut, il est généralement admis que le seul traitement curatif des métastases hépatiques colorectales (CRLM) est la chirurgie. Les résections hépatiques sont généralement bien tolérées et sûres 1, mais certains patients récidivent précocement et ne tirent probablement que peu ou pas de bénéfice de la chirurgie. Ceux-ci sont difficiles à identifier au départ. Même après trois décennies de chirurgie hépatique systématique pour le CRLM, il manque des systèmes de notation pronostique robustes dotés d'un pouvoir discriminant suffisant pour servir de sélecteurs de chirurgie ou de traitement non opératoire 2, 3. Même parmi les patients ayant des scores pronostiques très mauvais, certains survivront cinq ans après la chirurgie 4, et même sans chirurgie 5. Au fil des décennies, la définition de la résécabilité/non-résécabilité a été progressivement modifiée. Aujourd'hui, toute configuration de métastases peut être considérée comme résécable à condition qu'une résection laisse un volume hépatique utile d'au moins 20 à 30 % du volume hépatique total estimé avec un afflux artériel, un afflux veineux porte, un canal biliaire drainant et un drainage fonctionnels. veine hépatique.

1.3 La zone grise Comme les résections sont généralement bien tolérées et qu'un pronostic adéquat fait défaut, il existe une tendance à proposer des résections aux patients qui ont un CRLM limite résécable ou qui présentent d'autres caractéristiques non favorables comme des métastases volumineuses ou multiples. Pour les patients présentant une récidive précoce de la maladie, de telles résections représentent une perte nette de qualité de vie et une dépense non désirée pour la société. Il est important d’explorer la modalité de traitement optimale pour les patients dans cette zone grise, c’est-à-dire pour lesquels le bénéfice chirurgical est incertain, afin d’éviter les résections inutiles et de fournir le traitement optimal aux patients en situation critique.

1.4 Chimiothérapie systémique pour le CRLM La chimiothérapie palliative est en général la seule option thérapeutique pour la grande majorité des patients non résécables. La survie globale (SG) médiane attendue depuis le début de la chimiothérapie de première intention est d'environ 2 ans et la SG à 5 ans est d'environ 10 %, bien qu'une SG médiane plus longue ait été obtenue chez des patients sélectionnés avec un bon indice de performance (ECOG 0-1), pas de mutations (K) RAS ou BRAF et tumeurs du côté gauche 6-10. La SG depuis le début de la chimiothérapie de deuxième intention est de 10 à 12 mois 11.

1.5 Transplantation hépatique pour CRLM La transplantation hépatique (LTX) est apparue comme une solution possible pour certains patients atteints de CRLM non résécables qui ont autrement un bon pronostic basé sur les systèmes de notation disponibles 12, 13. Chez les patients présentant des métastases hépatiques non résécables, les enquêteurs ont déjà montré une SG à 5 ans de 56 % contre 9 % dans une cohorte similaire de patients commençant une chimiothérapie de première intention 6, mais en raison du manque d'organes de donneurs, cela ne deviendra jamais l'épine dorsale de toute modalité de traitement pour une maladie aussi répandue que le CRLM. Cependant, le LTX est probablement la meilleure option de traitement chez les patients hautement sélectionnés atteints d'une maladie hépatique CRLM uniquement non résécable.

1.6 Chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique (HAI) pour le CRLM La justification biologique de la chimiothérapie intra-artérielle est que l'artère hépatique plutôt que la veine porte est responsable de la majeure partie de l'apport sanguin aux tumeurs hépatiques. La perfusion dans l'artère hépatique (HAI) d'un médicament cytotoxique floxuridine (FUDR) qui a une extraction de premier passage très élevée (environ 95 %) dans le foie a montré des résultats prometteurs dans des séries sélectionnées pendant plusieurs décennies 14-16. Il a été développé au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, États-Unis) mais n'est actuellement pas disponible dans l'Union européenne, car la floxuridine n'est pas enregistrée. L'IAS n'a cependant pas pris pied comme option de traitement standard pour le CRLM, et la plupart des publications proviennent de très peu de centres. Les raisons de ce manque de diffusion sont inconnues mais pourraient bien être liées à la complexité de l’algorithme de traitement et au manque d’essais randomisés modernes. En Europe, plusieurs centres aux Pays-Bas ont récemment commencé la procédure de traitement des IAS comme traitement adjuvant chez les patients atteints de CCR ayant subi une résection hépatique. (Buisman FE et al. Anne. Surg. Oncol. 2019 26 : 4599-4607. Sur les 20 patients inclus dans l'étude aux Pays-Bas, deux patients présentaient une complication de Clavien-Dindo de grade III avec réopération due au remplacement d'une pompe à débit lent et d'une pompe inversée. Le traitement administré au MSKCC et dans les deux centres des Pays-Bas consiste en 0,12 mg de FUDR/kg/jour + 35 000 Héparine IE + 25 mg de dexaméthasnone dans un volume total de 35 ml de NaCL administrés en perfusion continue pendant 14 jours avec réduction de dose si la fonction hépatique est affectée (Tableau 2). Au jour 15, la pompe est vidée et remplie d'une solution d'héparine à faible dose pour perfusion continue afin d'éviter la coagulation du cathéter. Un nouveau cycle commence au jour 29. Le traitement par HAI a été associé à des schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine et d'irinotécan associés au 5-FU comme chimiothérapie systémique 14,16,17. L'HAI a également été associé à un schéma thérapeutique systémique à base de gemcitabine-oxaliplatine chez des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique non résécable18. Dans l'étude de D « Chez Angelica, chez les patients atteints de CCR non résécables, le taux de réponse était de 76 %, la survie globale médiane était de 38 mois et 23 des 49 patients sont devenus résécables et ont reçu une résection hépatique. Les patients ayant subi une résection hépatique avaient une survie globale à 3 ans de 80 %. Dans l'étude de Pak 33, 64 patients atteints de CCR non résécables ont reçu une résection hépatique avec une survie globale à 5 ans de 36 %. Ces résultats sont meilleurs que ceux rapportés par la chimiothérapie systémique, avec une survie globale médiane d'environ 24 mois dans la plupart des études. Le traitement optimal pour les patients atteints de CRLM dans la zone grise n'est donc pas encore défini et des études complémentaires sont absolument nécessaires.

Pour optimiser le traitement des patients présentant une charge tumorale importante et une résécabilité limite, les enquêteurs compareront trois modalités de traitement dans un essai contrôlé randomisé chez des patients présentant une maladie évolutive en 1ère ligne de traitement de chimiothérapie.

1.7 Justification de l'étude et objectif La population cible de cette étude sera constituée de patients qui, sur la base des critères préopératoires traditionnels, ont un pronostic très sombre. Ils auront - selon les critères d'inclusion - une charge tumorale importante et auront montré une progression sous le traitement de chimiothérapie systémique de 1ère intention. D'après des essais antérieurs, seulement 30 % de ce groupe de patients seront en vie après deux ans. Ces patients ne disposent aujourd’hui que d’une seule modalité de traitement : la chimiothérapie systémique de 2ème intention. Une réponse ne peut toutefois être attendue que chez une petite minorité de ces patients. À l'heure actuelle, leur inclusion dans aucun des protocoles de transplantation hépatique n'est acceptable, et le traitement de chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique (HAI) n'est pas proposé en Norvège (ou dans tout autre pays européen, à l'exception des Pays-Bas, à la connaissance des enquêteurs). .

Avec un résultat aussi désastreux pour ces patients, une modalité alternative susceptible d’améliorer la survie est hautement justifiée. Bien que la transplantation ait un tel potentiel, l'accès aux organes des donneurs limitera toujours l'utilisation réelle d'un tel traitement et l'inclusion d'un groupe de greffés dans cet essai est principalement destinée à des raisons de preuve de principe : pour comparer ce que les enquêteurs ont raison de croire est le traitement optimal.

L'utilisation de la chimiothérapie HAI avec FUDR comporte certains risques inhérents. Une laparotomie est nécessaire pour appliquer le cathéter et une perfusion intra-hépatique de FUDR aurait provoqué une inflammation et une nécrose biliaire chez une petite fraction des patients. Le risque de cette dernière est cependant significativement réduit par la perfusion concomitante de stéroïdes. Les expériences publiées par le MSKCC (voir plus loin) suggèrent cependant que le médicament a peu d'effets secondaires systémiques car l'effet de premier passage dans le foie est presque terminé, c'est-à-dire qu'il y a une libération minimale de médicament actif dans la circulation systémique.

L'IMP destiné à être utilisé dans ce protocole ne dispose pas d'autorisation de mise sur le marché en Europe. L'institution qui a été pionnière dans le traitement des IAS dans le CCR est le Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) à New York et la dose est identique à celle utilisée dans plusieurs études du MSKCC 14,16 et des Pays-Bas17.

1.8 Hypothèse de recherche Chez les patients présentant une charge tumorale importante et/ou une résécabilité limite des métastases hépatiques colorectales et une progression sous chimiothérapie systémique de 1ère intention, la survie globale après un traitement systémique associé à une chimiothérapie par perfusion de l'artère hépatique (HAI) ou une transplantation hépatique, est meilleure que après un traitement conventionnel chimiothérapie systémique seule.