HAI-Floxuridin, neboli játra-Tx, v kombinaci s chemoterapií 2. linie versus chemoterapie 2. linie samotnou pro pacienty s kolorektálními jaterními metastázami a těžkou nádorovou zátěží. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Pozadí - Nemoc Kolorektální karcinom (CRC) je druhým nejčastějším maligním onemocněním v Norsku (Cancer in Norway 2017). Asi 50 % pacientů bude mít v době diagnózy metastatické onemocnění nebo se u nich později rozvine metastatické onemocnění. Jaterní metastázy jsou nejčastějším místem metastatického onemocnění. Resekce jater je považována za jedinou kurativní možnost léčby u pacientů s CRC s jaterními metastázami, avšak pouze asi 20 % pacientů je kandidáty na resekci jater. Možností léčby pro většinu pacientů je paliativní chemoterapie s mediánem celkového přežití od zahájení chemoterapie asi 2 roky a 10–12 měsíců od zahájení chemoterapie druhé linie.

1.2 Jaterní resekce pro kolorektální jaterní metastázy (CRLM) I když chybí kvalitní údaje (randomizované studie), obecně se uznává, že jedinou kurativní léčbou kolorektálních jaterních metastáz (CRLM) je chirurgie. Resekce jater jsou obecně dobře tolerovány a bezpečné 1 , ale někteří pacienti se časně opakují a pravděpodobně mají omezený nebo žádný přínos z operace. Těžko se předem identifikují. I po třech desetiletích systematické jaterní chirurgie pro CRLM chybí robustní prognostické skórovací systémy, které mají dostatečnou diskriminační sílu, aby sloužily jako selektory pro chirurgii nebo neoperační léčbu 2, 3. I mezi pacienty s velmi špatným prognostickým skóre jsou někteří, kteří přežijí pět let po operaci 4 a dokonce i bez operace 5. V průběhu desetiletí se definice resekability/neresekability neustále měnila. Dnes lze jakoukoli konfiguraci metastáz považovat za resekovatelnou, pokud resekce zanechá pracovní objem jater alespoň 20–30 % odhadovaného celkového objemu jater s funkčním arteriálním přítokem, portálním venózním přítokem, drenáží žlučovodu a drenáží jaterní žíla.

1.3 Šedá zóna Vzhledem k tomu, že resekce jsou obecně dobře tolerovány a je vyžadována adekvátní prognóza, existuje tendence nabízet resekce pacientům, kteří mají hraničně resekabilní CRLM nebo kteří vykazují jiné nepříznivé rysy, jako jsou velké nebo mnohočetné metastázy. Pro pacienty, kteří mají časnou recidivu onemocnění, představují takové resekce čistou ztrátu kvality života a nechtěné výdaje pro společnost. Prozkoumání optimální léčebné modality pro pacienty v této šedé zóně, tj. s nejistým přínosem z operace, je důležité, aby se zabránilo zbytečným resekcím a poskytla optimální léčbu pacientům v kritické situaci.

1.4 Systémová chemoterapie CRLM Paliativní chemoterapie je obecně jedinou možností léčby pro velkou většinu neresekabilních pacientů. Očekávaný medián celkového přežití (OS) od zahájení první linie chemoterapie je asi 2 roky a 5letý OS je asi 10 %, ačkoli u vybraných pacientů s dobrým výkonnostním stavem byl získán delší medián OS (ECOG 0-1), žádné (K)RAS nebo BRAF mutace a levostranné nádory 6-10. OS od začátku chemoterapie druhé linie je 10-12 měsíců 11.

1.5 Transplantace jater pro CRLM Transplantace jater (LTX) se ukázala jako možné řešení pro některé pacienty s neresekabilním CRLM, kteří mají jinak dobrou prognózu na základě dostupných skórovacích systémů 12, 13. U pacientů s neresekabilními metastázami pouze v játrech výzkumníci již dříve prokázali pětileté OS 56 % ve srovnání s 9 % v podobné kohortě pacientů začínajících chemoterapií první linie 6, ale kvůli nedostatku dárcovských orgánů se to nikdy nestane páteří jakákoliv léčebná modalita pro onemocnění tak převládající jako CRLM. LTX je však pravděpodobně nejlepší možností léčby u vysoce selektovaných pacientů s neresekabilním onemocněním pouze jater CRLM.

1.6 Chemoterapie CRLM infuzí jaterní arterie (HAI) Biologické zdůvodnění intraarteriální chemoterapie spočívá v tom, že za většinu krevního zásobení jaterních nádorů je zodpovědná spíše jaterní arterie než portální žíla. Hepatická arteriální infuze (HAI) cytotoxického léku floxuridin (FUDR), který má velmi vysokou extrakci při prvním průchodu játry (cca 95 %), vykazovala ve vybraných sériích slibné výsledky již několik desetiletí 14-16. Byl vyvinut v Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA), ale v současné době není v Evropské unii dostupný, protože floxuridin není registrován. HAI se však neprosadila jako standardní možnost léčby CRLM a většina publikací pochází z velmi malého počtu center. Důvody tohoto nedostatečného šíření nejsou známy, ale mohly by dobře souviset se složitostí léčebného algoritmu a nedostatkem moderních randomizovaných studií. V Evropě několik center v Nizozemsku nedávno zahájilo léčebný postup HAI jako adjuvantní léčbu u pacientů s CRC, kteří podstoupili resekci jater. (Buisman FE a kol. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Z 20 pacientů zařazených do studie v Nizozemsku měli dva pacienti Clavien-Dindo komplikaci III. stupně s reoperací v důsledku výměny pumpy s pomalým průtokem a překlopené pumpy. Léčba podávaná v MSKCC i ve dvou centrech v Nizozemsku sestává z 0,12 mg FUDR/kg/den + 35 000 IE heparin + 25 mg dexamethasnonu v celkovém objemu 35 ml NaCL podávaný jako pokračovací infuze po dobu 14 dnů se snížením dávky v případě postižení jaterních funkcí (tabulka 2). V den 15 se pumpa vyprázdní a znovu se naplní roztokem heparinu s nízkou dávkou pro kontinuální infuzi, aby se zabránilo koagulaci katétru. Nový cyklus začíná 29. den. Léčba HAI byla kombinována s režimy oxaliplatiny i irinotekanu v kombinaci s 5-FU jako systémovou chemoterapií14,16,17. HAI byla také kombinována se systémovým režimem gemcitabin-oxaliplatina u pacientů s neresekabilním intrahepatálním cholangiokarcinomem18 Ve studii D. „Angelica u pacientů s neresekabilním CRC byla míra odpovědi 76 %, medián celkového přežití byl 38 měsíců a 23 ze 49 pacientů bylo resekovatelných a podstoupilo resekci jater. Pacienti s resekcí jater měli 3leté celkové přežití 80 %. Ve studii provedené Pakem 33 z 64 neresekabilních pacientů s CRC podstoupilo resekci jater s 5letým celkovým přežitím 36 %. Tyto výsledky jsou lepší ve srovnání s tím, co bylo hlášeno u systémové chemoterapie pouze s mediánem celkového přežití ve většině studií asi 24 měsíců. Optimální léčba pro pacienty s CRLM v šedé zóně proto ještě není definována a existuje jasná potřeba dalších studií.

Pro optimalizaci léčby pro pacienty s velkou nádorovou zátěží a hraniční resekabilitou budou výzkumníci porovnávat tři léčebné modality v randomizované kontrolované studii u pacientů s progresivním onemocněním v 1. linii chemoterapeutické léčby.

1.7 Odůvodnění studie a účel Cílovou populací pro tuto studii budou pacienti, kteří na základě tradičních předoperačních kritérií mají velmi neutěšenou prognózu. Budou mít – podle zařazovacích kritérií – velkou nádorovou zátěž a budou vykazovat progresi při léčbě 1. linií systémové chemoterapie. Na základě předchozích studií bude po dvou letech naživu pouze 30 % této skupiny pacientů. Tito pacienti mají dnes k dispozici pouze jednu léčebnou modalitu: systémovou chemoterapii 2. linie. Odpověď však lze očekávat pouze u malé menšiny těchto pacientů. K dnešnímu dni nejsou přijatelné pro zahrnutí do žádného z protokolů transplantace jater a chemoterapeutická léčba hepatální arteriální infuzí (HAI) není v Norsku (ani v žádné jiné evropské zemi, kromě Nizozemska, pokud vědci vědí) nabízena. .

S tak tristním výsledkem pro tyto pacienty je vysoce oprávněná alternativní modalita, která má potenciál zlepšit přežití. I když transplantace má takový potenciál, přístup k dárcovským orgánům vždy omezí skutečné použití takové léčby a zařazení transplantační skupiny do této studie je primárně z důvodů prokázání principu: pro srovnání toho, co mají výzkumníci důvod se domnívat, že je optimální léčba.

Použití chemoterapie HAI s FUDR má určitá inherentní rizika. K aplikaci katétru je nutná laparotomie a bylo hlášeno, že intrahepatální infuze FUDR způsobuje biliární zánět a nekrózu u malé části pacientů. Riziko posledně jmenovaného je však významně sníženo souběžnou infuzí steroidů. Zkušenosti publikované z MSKCC (viz dále) však naznačují, že lék má málo systémových vedlejších účinků, protože efekt prvního průchodu játry je téměř dokončen, tj. dochází k minimálnímu uvolňování aktivního léku do systémového oběhu.

IMP pro použití v tomto protokolu nemá v Evropě registraci. Institucí, která je průkopníkem léčby HAI v CRC, je nemocnice Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) v New Yorku a dávka je shodná s dávkou použitou v několika studiích z MSKCC 14,16 a The Nederlands17.

1.8 Výzkumná hypotéza U pacientů s velkou nádorovou zátěží a/nebo hraniční resekabilitou kolorektálních jaterních metastáz a progresí po systémové chemoterapii 1. linie je celkové přežití po systémové terapii kombinované s infuzní chemoterapií jaterní arterie (HAI) nebo po transplantaci jater lepší než po konvenční samotná systémová chemoterapie.