HAI-Floxuridina, o Liver-Tx, combinato con la chemioterapia di seconda linea rispetto alla sola chemioterapia di seconda linea per i pazienti con metastasi epatiche colorettali e grave carico tumorale. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Contesto - Malattia Il cancro del colon-retto (CRC) è la seconda malattia maligna più frequente in Norvegia (Cancro in Norvegia 2017). Circa il 50% dei pazienti avrà una malattia metastatica al momento della diagnosi o svilupperà la malattia metastatica in seguito. Le metastasi epatiche sono la sede più frequente di malattia metastatica. La resezione epatica è considerata l'unica opzione terapeutica curativa nei pazienti con CRC con metastasi epatiche, tuttavia solo il 20% circa dei pazienti è candidato alla resezione epatica. L'opzione terapeutica per la maggior parte dei pazienti è la chemioterapia palliativa con una sopravvivenza globale mediana dall'inizio della chemioterapia di circa 2 anni e 10-12 mesi dall'inizio della chemioterapia di seconda linea.

1.2 Resezioni epatiche per metastasi epatiche colorettali (CRLM) Sebbene manchino dati di alta qualità (studi randomizzati), è generalmente accettato che l'unico trattamento curativo per le metastasi epatiche colorettali (CRLM) sia la chirurgia. Le resezioni epatiche sono generalmente ben tollerate e sicure 1, ma alcuni pazienti recidivano precocemente e probabilmente hanno un beneficio limitato o nullo dall'intervento chirurgico. Questi sono difficili da identificare in anticipo. Anche dopo tre decenni di chirurgia epatica sistematica per CRLM, mancano robusti sistemi di punteggio prognostico che abbiano un potere discriminatorio sufficiente da fungere da selettori per la chirurgia o il trattamento non operatorio 2, 3. Anche tra i pazienti con punteggi prognostici molto sfavorevoli, ce ne sono alcuni che sopravviveranno cinque anni dopo l’intervento chirurgico 4, e anche senza intervento chirurgico 5. Nel corso dei decenni, la definizione di resecabilità/non resecabilità è stata costantemente modificata. Oggi, qualsiasi configurazione di metastasi può essere considerata resecabile purché la resezione lasci un volume epatico funzionante pari ad almeno il 20-30% del volume totale del fegato stimato con un afflusso arterioso funzionante, un afflusso venoso portale, un dotto biliare drenante e un vena epatica.

1.3 La zona grigia Poiché le resezioni sono generalmente ben tollerate e manca una prognosi adeguata, c'è la tendenza a offrire resezioni a pazienti che hanno una CRLM resecabile borderline o che presentano altri tratti sfavorevoli come metastasi grandi o multiple. Per i pazienti che presentano una recidiva precoce della malattia, tali resezioni rappresentano una perdita netta di qualità della vita e una spesa indesiderata per la società. Esplorare la modalità di trattamento ottimale per i pazienti in questa zona grigia, cioè con beneficio incerto dall’intervento chirurgico, è importante per evitare resezioni non necessarie e fornire il trattamento ottimale ai pazienti in una situazione critica.

1.4 Chemioterapia sistemica per CRLM La chemioterapia palliativa è in generale l'unica opzione terapeutica per la stragrande maggioranza dei pazienti non resecabili. La sopravvivenza globale (OS) mediana prevista dall'inizio della chemioterapia di prima linea è di circa 2 anni e la OS a 5 anni è di circa il 10%, sebbene una OS mediana più lunga sia stata ottenuta in pazienti selezionati con un buon performance status (ECOG 0-1), nessuna mutazione (K)RAS o BRAF e tumori del lato sinistro 6-10. L’OS dall’inizio della chemioterapia di seconda linea è di 10-12 mesi11.

1.5 Trapianto di fegato per CRLM Il trapianto di fegato (LTX) è emerso come una possibile soluzione per alcuni pazienti con CRLM non resecabile che altrimenti avrebbero una buona prognosi sulla base dei sistemi di punteggio disponibili 12, 13. Nei pazienti con metastasi esclusivamente epatiche non resecabili, i ricercatori hanno precedentemente dimostrato un'OS a 5 anni del 56% rispetto al 9% in una coorte simile di pazienti che iniziavano la chemioterapia di prima linea 6, ma a causa della mancanza di organi donatori questa non diventerà mai la spina dorsale della qualsiasi modalità di trattamento per una malattia così diffusa come la CRLM. Tuttavia, LTX è probabilmente la migliore opzione terapeutica in pazienti altamente selezionati con malattia esclusivamente epatica CRLM non resecabile.

1.6 Chemioterapia con infusione dell'arteria epatica (HAI) per CRLM Il razionale biologico della chemioterapia intra-arteriosa è che l'arteria epatica, piuttosto che la vena porta, è responsabile della maggior parte dell'afflusso di sangue ai tumori del fegato. L'infusione nell'arteria epatica (HAI) di un farmaco citotossico floxuridina (FUDR) che ha un'estrazione di primo passaggio molto elevata (circa il 95%) nel fegato ha mostrato risultati promettenti in serie selezionate per diversi decenni 14-16. È stato sviluppato presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA) ma al momento non è disponibile nell’Unione Europea perché la floxuridina non è registrata. L'HAI, tuttavia, non si è affermata come opzione di trattamento standard per la CRLM e la maggior parte delle pubblicazioni proviene da pochissimi centri. Le ragioni di questa mancata diffusione sono sconosciute, ma potrebbero essere legate alla complessità dell’algoritmo di trattamento e alla mancanza di moderni studi randomizzati. In Europa diversi centri olandesi hanno recentemente avviato la procedura di trattamento delle ICA come trattamento adiuvante nei pazienti con CRC sottoposti a resezione epatica. (Buisman FE et al. Anna. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Dei 20 pazienti inclusi nello studio in The Nederlands, due pazienti presentavano complicanze di Clavien-Dindo di grado III con reintervento dovuto alla sostituzione di una pompa con flusso lento e di una pompa capovolta. Il trattamento somministrato sia al MSKCC che nei due centri olandesi consiste di 0,12 mg FUDR/kg/giorno + 35.000 IE eparina + 25 mg di desametasnone in un volume totale di 35 ml di NaCL somministrati come infusione continua per 14 giorni con riduzione della dose se la funzionalità epatica è compromessa (Tabella 2). Al giorno 15 la pompa viene svuotata e riempita con una soluzione di eparina a basso dosaggio per infusione continua per evitare la coagulazione del catetere. Un nuovo ciclo inizia il giorno 29. Il trattamento HAI è stato combinato con regimi a base di oxaliplatino e irinotecan combinati con 5-FU come chemioterapia sistemica14,16,17. L'HAI è stato anche combinato con un regime sistemico con gemcitabina-oxaliplatino in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico non resecabile18 Nello studio di D Nei pazienti con CRC non resecabile con Angelica il tasso di risposta è stato del 76%, la sopravvivenza globale mediana è stata di 38 mesi e 23 pazienti su 49 sono diventati resecabili e hanno ricevuto una resezione epatica. I pazienti sottoposti a resezione epatica hanno avuto una sopravvivenza globale a 3 anni dell’80%. Nello studio di Pak 33 pazienti su 64 con CRC non resecabile hanno ricevuto una resezione epatica con una sopravvivenza globale a 5 anni del 36%. Questi risultati sono migliori rispetto a quanto riportato dalla chemioterapia sistemica solo con una sopravvivenza globale mediana di circa 24 mesi nella maggior parte degli studi. Il trattamento ottimale per i pazienti con CRLM nella zona grigia non è quindi ancora definito e vi è sicuramente la necessità di ulteriori studi.

Per ottimizzare il trattamento per i pazienti con un elevato carico tumorale e resecabilità borderline, i ricercatori confronteranno tre modalità di trattamento in uno studio randomizzato e controllato in pazienti con malattia progressiva in prima linea di trattamento chemioterapico.

1.7 Motivazione dello studio e scopo La popolazione target di questo studio sarà costituita da pazienti che, in base ai criteri preoperatori tradizionali, hanno una prognosi molto infausta. Secondo i criteri di inclusione, avranno un carico tumorale elevato e avranno mostrato una progressione durante il trattamento chemioterapico sistemico di prima linea. Sulla base di studi precedenti, solo il 30% di questo gruppo di pazienti sarà vivo dopo due anni. Questi pazienti hanno oggi a disposizione una sola modalità di trattamento: la chemioterapia sistemica di seconda linea. Tuttavia, è possibile attendersi una risposta solo in una piccola minoranza di questi pazienti. Ad oggi, non sono accettabili per l'inclusione in nessuno dei protocolli di trapianto di fegato e il trattamento chemioterapico con infusione dell'arteria epatica (HAI) non è offerto in Norvegia (o in qualsiasi altro paese europeo, ad eccezione dei Paesi Bassi, per quanto ne sanno i ricercatori). .

Con un risultato così triste per questi pazienti, è altamente giustificata una modalità alternativa che abbia il potenziale per migliorare la sopravvivenza. Sebbene il trapianto abbia un tale potenziale, l’accesso agli organi dei donatori limiterà sempre l’uso nella vita reale di tale trattamento e l’inclusione di un gruppo di trapianti in questo studio è principalmente per ragioni di prova di principio: per valutare ciò che i ricercatori hanno motivo di credere sia il trattamento ottimale.

L’uso della chemioterapia ICA con FUDR presenta alcuni rischi intrinseci. È necessaria una laparotomia per applicare il catetere ed è stato segnalato che l'infusione intraepatica di FUDR causa infiammazione biliare e necrosi in una piccola frazione di pazienti. Il rischio di quest'ultimo è tuttavia significativamente ridotto dalla concomitante infusione di steroidi. Le esperienze pubblicate dal MSKCC (vedi oltre) suggeriscono tuttavia che il farmaco ha pochi effetti collaterali sistemici poiché l'effetto di primo passaggio nel fegato è quasi completo, cioè il rilascio del farmaco attivo nella circolazione sistemica è minimo.

L'IMP da utilizzare in questo protocollo non dispone di un'autorizzazione all'immissione in commercio in Europa. L'istituzione che ha aperto la strada al trattamento delle ICA nel CRC è il Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) di New York e la dose è identica a quella utilizzata in diversi studi da MSKCC 14,16 e Paesi Bassi17.

1.8 Ipotesi di ricerca Nei pazienti con elevata massa tumorale e/o resecabilità borderline di metastasi epatiche colorettali e progressione dopo chemioterapia sistemica di prima linea, la sopravvivenza globale dopo terapia sistemica combinata con chemioterapia con infusione di arteria epatica (HAI), o trapianto di fegato, è migliore rispetto alla terapia convenzionale sola chemioterapia sistemica.