HAI-Floxuridine tai Liver-Tx yhdistettynä 2. rivin kemoterapiaan verrattuna 2. linjan kemoterapiaan yksinään potilaille, joilla on paksusuolen ja peräsuolen maksametastaaseja ja raskas kasvaintaakka. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Taustaa – Sairaus Kolorektaalisyöpä (CRC) on toiseksi yleisin pahanlaatuinen sairaus Norjassa (Cancer in Norway 2017). Noin 50 %:lla potilaista on metastaattinen sairaus diagnoosin yhteydessä tai kehittyy metastaattinen sairaus myöhemmin. Maksaetäpesäkkeet ovat yleisin metastaattisen taudin paikka. Maksan resektiota pidetään ainoana parantavana hoitovaihtoehtona CRC-potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä, mutta vain noin 20 % potilaista on ehdokkaita maksaresektioon. Suurimmalle osalle potilaista hoitovaihtoehtona on palliatiivinen kemoterapia, jonka kokonaiseloonjäämisajan mediaani kemoterapian aloittamisesta on noin 2 vuotta ja 10–12 kuukautta toisen linjan kemoterapian aloittamisesta.

1.2 Maksaresektiot kolorektaalisten maksametastaasien (CRLM) varalta Vaikka korkealaatuisia tietoja (satunnaistettuja tutkimuksia) ei ole, on yleisesti hyväksyttyä, että ainoa parantava hoito kolorektaalisten maksametastaasien (CRLM) hoitoon on leikkaus. Maksan resektiot ovat yleensä hyvin siedettyjä ja turvallisia 1, mutta jotkut potilaat uusiutuvat varhain ja heillä on todennäköisesti vain vähän tai ei lainkaan hyötyä leikkauksesta. Näitä on vaikea tunnistaa etukäteen. Jopa kolme vuosikymmentä kestäneen systemaattisen CRLM:n maksaleikkauksen jälkeen ei ole olemassa vankkoja prognostisia pisteytysjärjestelmiä, joilla olisi riittävä erotteluvoima toimiakseen leikkauksen tai ei-leikkauksen hoidon valittajina 2, 3. Jopa potilaista, joilla on erittäin huonot ennustepisteet, on joitain, jotka selviävät viisi vuotta leikkauksen jälkeen 4 ja jopa ilman leikkausta 5. Vuosikymmenten aikana resekoitavuuden/leikkauttamattomuuden määritelmää on jatkuvasti muutettu. Nykyään mitä tahansa metastaasien konfiguraatiota voidaan pitää resekoitavana, kunhan resektiossa jäljelle jää vähintään 20-30 % maksan arvioidusta kokonaistilavuudesta toimivan valtimovirtauksen, portaalilaskimon sisäänvirtauksen, tyhjentävän sappitiehyen ja drenoinnin kanssa. maksan laskimo.

1.3 Harmaa vyöhyke Koska resektiot ovat yleensä hyvin siedettyjä ja riittävää ennustetta ei vaadita, on taipumus tarjota leikkauksia potilaille, joilla on rajalla resekoitava CRLM tai joilla on muita epäsuotuisia piirteitä, kuten suuria tai useita etäpesäkkeitä. Potilaille, joilla sairaus uusiutuu varhain, tällaiset resektiot merkitsevät elämänlaadun nettomenetystä ja ei-toivottuja kustannuksia yhteiskunnalle. Tällä harmaalla vyöhykkeellä, eli leikkauksesta epävarman hyödyn omaaville potilaille optimaalisen hoitomuodon tutkiminen on tärkeää tarpeettomien resektioiden välttämiseksi ja optimaalisen hoidon tarjoamiseksi kriittisessä tilanteessa oleville potilaille.

1.4 Systeeminen kemoterapia CRLM:lle Palliatiivinen kemoterapia on yleensä ainoa hoitovaihtoehto suurimmalle osalle potilaista, joita ei voida leikata. Odotettu kokonaiseloonjäämisen mediaani (OS) ensimmäisen linjan kemoterapian aloittamisesta on noin 2 vuotta ja 5 vuoden elinikä on noin 10 %, vaikka valituilla potilailla, joilla on hyvä suorituskyky (ECOG 0-1), on saavutettu pidempi keskimääräinen elinikä. ei (K)RAS- tai BRAF-mutaatioita ja vasemmanpuoleisia kasvaimia 6-10. Käyttöikä toisen linjan kemoterapian alusta on 10-12 kuukautta 11.

1.5 Maksansiirto CRLM:ää varten Maksansiirto (LTX) on noussut esiin mahdollisena ratkaisuna joillekin potilaille, joilla CRLM ei ole leikattavissa ja joilla on muuten hyvä ennuste saatavilla olevien pisteytysjärjestelmien perusteella 12, 13. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet potilailla, joilla on vain ei-resekoitavissa olevia metastaaseja maksassa, 56 % verrattuna 9 %:iin vastaavassa potilasryhmässä, joka aloitti ensimmäisen linjan kemoterapian 6, mutta luovuttajaelinten puutteen vuoksi tästä ei koskaan tule hoidon selkäranka. mikä tahansa hoitomuoto niin yleiselle taudille kuin CRLM. LTX on kuitenkin luultavasti paras hoitovaihtoehto erittäin valituille potilaille, joilla on vain ei-resekoitavissa oleva CRLM-maksasairaus.

1.6 Maksavaltimon infuusio (HAI) kemoterapia CRLM:lle Valtimonsisäisen kemoterapian biologinen peruste on, että maksavaltimo ei porttilaskimoa on vastuussa suurimmasta osasta maksakasvainten verenkierrosta. Maksavaltimon infuusio (HAI) sytotoksisesta lääkkeestä floksuridiinista (FUDR), jolla on erittäin korkea ensikierron uutto maksassa (n. 95 %), on osoittanut lupaavia tuloksia valituissa sarjoissa useiden vuosikymmenien ajan 14-16. Se kehitettiin Memorial Sloan Kettering Cancer Centerissä (MSKCC, New York, USA), mutta se ei ole tällä hetkellä saatavilla Euroopan unionissa, koska floksuridiinia ei ole rekisteröity. HAI ei kuitenkaan ole saanut jalansijaa CRLM:n vakiohoitovaihtoehtona, ja useimmat julkaisut ovat peräisin hyvin harvoista keskuksista. Syitä leviämisen puutteeseen ei tunneta, mutta ne voivat hyvinkin liittyä hoitoalgoritmin monimutkaisuuteen ja nykyaikaisten satunnaistettujen tutkimusten puutteeseen. Euroopassa useat keskukset Nederlandsissa ovat äskettäin aloittaneet HAI-hoitotoimenpiteen adjuvanttihoitona CRC-potilaille, joille on tehty maksaresektio. (Buisman FE et ai. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. The Nederlandsin tutkimukseen osallistuneista 20 potilaasta kahdella potilaalla oli Clavien-Dindo-komplikaatio, aste III, ja uusintaleikkaus johtui hitaalla virtausnopeudella varustetun pumpun ja käännetyn pumpun korvaamisesta. Sekä MSKCC:ssä että kahdessa The Nederlandsin keskuksessa annettu hoito koostuu 0,12 mg FUDR:sta/kg/vrk + 35 000 IE hepariini + 25 mg deksametasnonia 35 ml:n NaCL:n kokonaistilavuudessa annettuna jatkuvana infuusiona 14 päivän ajan annosta pienentäen, jos maksan toiminta kärsii (taulukko 2). Päivänä 15 pumppu tyhjennetään ja täytetään pieniannoksisella hepariiniliuoksella jatkuvaa infuusiota varten katetrin koaguloitumisen välttämiseksi. Uusi kierto alkaa päivänä 29. HAI-hoito on yhdistetty sekä oksaliplatiini- että irinotekaanihoitoihin yhdistettynä 5-FU:han systeemisenä kemoterapiana 14,16,17. HAI on myös yhdistetty systeemiseen gemsitabiini-oksaliplatiinihoitoon potilailla, joilla on ei-leikkattava intrahepaattinen kolangiokarsinooma18 D:n tutkimuksessa. "Angelica ei-leikkauskelpoisilla CRC-potilailla vasteprosentti oli 76%, kokonaiseloonjäämisajan mediaani oli 38 kuukautta ja 23 potilaasta 49:stä tuli leikkauskelpoiseksi ja sai maksaresektion. Potilailla, joille tehtiin maksaresektio, kolmen vuoden kokonaiseloonjääminen oli 80 %. Pak:n tutkimuksessa 33 64:stä ei-resekoitavasta CRC-potilaasta sai maksaresektion, ja 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaste oli 36 %. Nämä tulokset ovat parempia verrattuna siihen, mitä on raportoitu systeemisellä kemoterapialla vain, ja kokonaiseloonjäämisajan mediaani on noin 24 kuukautta useimmissa tutkimuksissa. Optimaalista hoitoa potilaille, joilla on harmaalla vyöhykkeellä oleva CRLM, ei siksi ole vielä määritelty, ja lisätutkimuksille on selvä tarve.

Optimoidakseen hoidon potilaille, joilla on suuri kasvainkuormitus ja resekoitavuus rajalla, tutkijat vertaavat kolmea hoitomuotoa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla on etenevä sairaus kemoterapiahoidon 1. rivillä.

1.7 Tutkimuksen perusteet ja tarkoitus Tämän tutkimuksen kohderyhmänä ovat potilaat, joiden ennuste perinteisten preoperatiivisten kriteerien perusteella on erittäin huono. Niillä on - sisällyttämiskriteerien mukaan - suuri kasvaintaakka, ja ne ovat osoittaneet etenemistä ensimmäisen linjan systeemisessä kemoterapiahoidossa. Aiempien tutkimusten perusteella vain 30 % tästä potilasryhmästä on elossa kahden vuoden kuluttua. Näillä potilailla on nykyään käytettävissä vain yksi hoitomuoto: 2. rivin systeeminen kemoterapia. Vastaa voidaan kuitenkin odottaa vain pienellä osalla näistä potilaista. Toistaiseksi niitä ei hyväksytä mihinkään maksansiirtoprotokollaan, eikä maksan valtimoinfuusio (HAI) -kemoterapiahoitoa tarjota Norjassa (tai missään muussa Euroopan maassa, paitsi Alankomaissa, sikäli kuin tutkijat tietävät) .

Kun näiden potilaiden tulos on näin surkea, vaihtoehtoinen menetelmä, joka voi parantaa eloonjäämistä, on erittäin perusteltu. Vaikka elinsiirrolla on tällainen potentiaali, luovuttajaelinten saatavuus rajoittaa aina tällaisen hoidon käyttöä tosielämässä, ja elinsiirtoryhmän mukaan ottaminen tähän tutkimukseen tapahtuu ensisijaisesti periaatteen todistamisen vuoksi: tutkijoiden toiminnan vertailemiseksi. syytä uskoa, että hoito on paras mahdollinen.

HAI-kemoterapian käyttöön FUDR:n kanssa liittyy joitain luontaisia ​​riskejä. Laparotomia on tarpeen katetrin käyttämiseksi, ja FUDR:n maksansisäisen infuusion on raportoitu aiheuttavan sappitulehdusta ja nekroosia pienellä osalla potilaista. Samanaikainen steroidi-infuusio vähentää kuitenkin merkittävästi jälkimmäisen riskiä. MSKCC:n julkaisemat kokemukset (katso edelleen) viittaavat kuitenkin siihen, että lääkkeellä on vähän systeemisiä sivuvaikutuksia, koska ensikierron vaikutus maksassa on lähes täydellinen, eli aktiivisen lääkkeen vapautuminen systeemiseen verenkiertoon on vähäistä.

Tässä protokollassa käytettävällä tutkittavalla lääkevalmisteella ei ole myyntilupaa Euroopassa. Laitos, joka on ollut edelläkävijä HAI-hoidon CRC:ssä, on Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) New Yorkissa, ja annos on identtinen useissa MSKCC 14,16:n ja The Nederlandsin17 tutkimuksissa käytetyn annoksen kanssa.

1.8 Tutkimushypoteesi Potilailla, joilla on suuri kasvainkuorma ja/tai kolorektaalisten maksametastaasien resekoitavuus ja eteneminen 1. linjan systeemisellä kemoterapialla, kokonaiseloonjääminen systeemisen hoidon ja maksavaltimon infuusiokemoterapian (HAI) tai maksansiirron jälkeen on parempi kuin tavanomaisen systeeminen kemoterapia yksinään.