HAI-Floxuridin oder Leber-Tx, kombiniert mit einer Zweitlinien-Chemotherapie im Vergleich zur Zweitlinien-Chemotherapie allein für Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen und schwerer Tumorlast. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Hintergrund – Krankheit Darmkrebs (CRC) ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung in Norwegen (Krebs in Norwegen 2017). Etwa 50 % der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine Metastasierung oder entwickeln später eine Metastasierung. Lebermetastasen sind der häufigste Ort metastasierender Erkrankungen. Die Leberresektion gilt als einzige kurative Behandlungsoption bei CRC-Patienten mit Lebermetastasen, allerdings kommen nur etwa 20 % der Patienten für eine Leberresektion in Frage. Die Behandlungsoption für die Mehrzahl der Patienten ist eine palliative Chemotherapie mit einer mittleren Gesamtüberlebenszeit ab Beginn der Chemotherapie von etwa 2 Jahren und 10–12 Monaten ab Beginn der Zweitlinien-Chemotherapie.

1.2 Leberresektionen bei kolorektalen Lebermetastasen (CRLM) Obwohl qualitativ hochwertige Daten (randomisierte Studien) fehlen, ist es allgemein anerkannt, dass die einzige kurative Behandlung kolorektaler Lebermetastasen (CRLM) eine Operation ist. Leberresektionen werden im Allgemeinen gut vertragen und sind sicher 1, bei einigen Patienten kommt es jedoch zu einem frühen Rezidiv, und die Operation hat wahrscheinlich nur begrenzten oder gar keinen Nutzen. Diese sind im Vorfeld schwer zu erkennen. Selbst nach drei Jahrzehnten systematischer Leberchirurgie bei CRLM mangelt es an robusten prognostischen Bewertungssystemen, die über eine ausreichende Unterscheidungskraft verfügen, um als Selektor für eine Operation oder eine nichtoperative Behandlung zu dienen 2, 3. Selbst unter Patienten mit sehr schlechten Prognosewerten gibt es einige, die fünf Jahre nach der Operation überleben 4 und sogar ohne Operation 5. Im Laufe der Jahrzehnte wurde die Definition von Resektabilität/Nicht-Resektabilität stetig verändert. Heutzutage kann jede Konfiguration von Metastasen als resezierbar angesehen werden, solange bei der Resektion ein funktionierendes Lebervolumen von mindestens 20–30 % des geschätzten Gesamtlebervolumens mit funktionierendem arteriellen Zufluss, portalvenösem Zufluss, dränierendem Gallengang und Drainage zurückbleibt Lebervene.

1.3 Die Grauzone Da Resektionen im Allgemeinen gut vertragen werden und eine angemessene Prognose fehlt, besteht die Tendenz, Resektionen Patienten anzubieten, die an einer grenzwertig resektablen CRLM leiden oder andere ungünstige Merkmale wie große oder multiple Metastasen aufweisen. Für Patienten, bei denen es zu einem frühen Wiederauftreten der Krankheit kommt, stellen solche Resektionen einen Nettoverlust an Lebensqualität und eine unerwünschte Ausgabe für die Gesellschaft dar. Die Erforschung der optimalen Behandlungsmodalität für Patienten in dieser Grauzone, d. h. mit ungewissem Nutzen einer Operation, ist wichtig, um unnötige Resektionen zu vermeiden und die optimale Behandlung für Patienten in einer kritischen Situation bereitzustellen.

1.4 Systemische Chemotherapie bei CRLM Die palliative Chemotherapie ist im Allgemeinen die einzige Behandlungsoption für die überwiegende Mehrheit der nicht resezierbaren Patienten. Das erwartete mittlere Gesamtüberleben (OS) ab Beginn der Erstlinien-Chemotherapie beträgt etwa 2 Jahre und das 5-Jahres-OS beträgt etwa 10 %, obwohl bei ausgewählten Patienten mit gutem Leistungsstatus (ECOG 0-1) ein längeres mittleres OS erzielt wurde. keine (K)RAS- oder BRAF-Mutationen und linksseitige Tumoren 6–10. Das Gesamtüberleben (OS) ab Beginn der Zweitlinien-Chemotherapie beträgt 10–12 Monate 11.

1.5 Lebertransplantation bei CRLM Eine Lebertransplantation (LTX) hat sich als mögliche Lösung für einige Patienten mit inoperablem CRLM herausgestellt, die ansonsten basierend auf den verfügbaren Bewertungssystemen eine gute Prognose haben 12, 13. Bei Patienten mit nicht resektablen Lebermetastasen haben die Forscher zuvor ein 5-Jahres-OS von 56 % gezeigt, verglichen mit 9 % in einer ähnlichen Kohorte von Patienten, die eine Erstlinien-Chemotherapie begannen 6, aber aufgrund des Mangels an Spenderorganen wird dies nie das Rückgrat sein jede Behandlungsmethode für eine Krankheit, die so weit verbreitet ist wie CRLM. Allerdings ist LTX wahrscheinlich die beste Behandlungsoption bei hochselektierten Patienten mit nicht resezierbarer CRLM-Lebererkrankung.

1.6 Hepatische Arterieninfusions-Chemotherapie (HAI) bei CRLM Der biologische Grund für die intraarterielle Chemotherapie ist, dass die Leberarterie und nicht die Pfortader für den Großteil der Blutversorgung von Lebertumoren verantwortlich ist. Die hepatische Arterieninfusion (HAI) eines zytotoxischen Arzneimittels Floxuridin (FUDR), das eine sehr hohe First-Pass-Extraktion (ca. 95 %) in der Leber aufweist, hat in ausgewählten Serien über mehrere Jahrzehnte hinweg vielversprechende Ergebnisse gezeigt 14-16. Es wurde am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA) entwickelt, ist jedoch derzeit in der Europäischen Union nicht erhältlich, da Floxuridin nicht registriert ist. HAI hat sich jedoch nicht als Standardbehandlungsoption für CRLM durchgesetzt und die meisten Veröffentlichungen stammen aus sehr wenigen Zentren. Die Gründe für diese mangelnde Verbreitung sind unbekannt, könnten aber durchaus mit der Komplexität des Behandlungsalgorithmus und dem Fehlen moderner randomisierter Studien zusammenhängen. In Europa haben mehrere Zentren in den Niederlanden kürzlich mit der HAI-Behandlung als adjuvante Behandlung bei CRC-Patienten nach Leberresektion begonnen. (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Von den 20 in die Studie in den Niederlanden einbezogenen Patienten hatten zwei Patienten eine Clavien-Dindo-Komplikation Grad III mit einer erneuten Operation aufgrund des Austauschs einer Pumpe mit langsamer Durchflussrate und einer umgedrehten Pumpe. Die sowohl im MSKCC als auch in den beiden Zentren in den Niederlanden verabreichte Behandlung besteht aus 0,12 mg FUDR/kg/Tag + 35.000 IE Heparin + 25 mg Dexamethasnon in einem Gesamtvolumen von 35 ml NaCL, verabreicht als Dauerinfusion über 14 Tage mit Dosisreduktion, wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist (Tabelle 2). Am 15. Tag wird die Pumpe entleert und mit einer niedrig dosierten Heparinlösung zur kontinuierlichen Infusion wieder aufgefüllt, um eine Koagulation des Katheters zu verhindern. Am 29. Tag beginnt ein neuer Zyklus. Die HAI-Behandlung wurde sowohl mit Oxaliplatin- als auch mit Irinotecan-Therapien in Kombination mit 5-FU als systemische Chemotherapie kombiniert 14,16,17. HAI wurde auch mit systemischem Gemcitabin-Oxaliplatin-Therapie bei Patienten mit nicht resezierbarem intrahepatischem Cholangiokarzinom kombiniert18 In der Studie von D „Angelica bei nicht resezierbaren CRC-Patienten betrug die Ansprechrate 76 %, das mittlere Gesamtüberleben betrug 38 Monate und 23 von 49 Patienten wurden resezierbar und erhielten eine Leberresektion.“ Patienten mit einer Leberresektion hatten eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 80 %. In der Studie von Pak erhielten 33 von 64 nicht resezierbaren CRC-Patienten eine Leberresektion mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 36 %. Diese Ergebnisse sind besser im Vergleich zu den Berichten zur systemischen Chemotherapie, wobei in den meisten Studien die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei etwa 24 Monaten liegt. Die optimale Behandlung für Patienten mit CRLM in der Grauzone ist daher noch nicht definiert und es besteht definitiv Bedarf für weitere Studien.

Um die Behandlung für Patienten mit einer großen Tumorlast und grenzwertiger Resektabilität zu optimieren, werden die Forscher drei Behandlungsmodalitäten in einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten vergleichen, deren Erkrankung in der ersten Chemotherapie-Linie fortschreitet.

1.7 Begründung der Studie und Zweck Die Zielgruppe dieser Studie werden Patienten sein, die auf der Grundlage traditioneller präoperativer Kriterien eine sehr düstere Prognose haben. Sie werden – gemäß den Einschlusskriterien – eine große Tumorlast haben und unter einer systemischen Erstlinien-Chemotherapie eine Progression gezeigt haben. Basierend auf früheren Studien werden nur 30 % dieser Patientengruppe nach zwei Jahren noch am Leben sein. Diesen Patienten steht heute nur noch eine Behandlungsmethode zur Verfügung: die systemische Zweitlinien-Chemotherapie. Ein Ansprechen ist jedoch nur bei einer kleinen Minderheit dieser Patienten zu erwarten. Derzeit sind sie für die Aufnahme in keines der Lebertransplantationsprotokolle akzeptabel, und eine Chemotherapie mit Leberarterieninfusion (HAI) wird in Norwegen (oder einem anderen europäischen Land, außer den Niederlanden, soweit den Forschern bekannt ist) nicht angeboten. .

Angesichts der düsteren Ergebnisse für diese Patienten ist eine alternative Modalität, die das Potenzial hat, das Überleben zu verbessern, dringend geboten. Obwohl die Transplantation ein solches Potenzial hat, wird der Zugang zu Spenderorganen den tatsächlichen Nutzen einer solchen Behandlung immer einschränken, und die Einbeziehung einer Transplantationsgruppe in diese Studie erfolgt in erster Linie aus Gründen des Grundsatznachweises: um die Ergebnisse der Forscher zu vergleichen Grund zur Annahme ist die optimale Behandlung.

Der Einsatz einer HAI-Chemotherapie mit FUDR birgt einige inhärente Risiken. Zum Anbringen des Katheters ist eine Laparotomie erforderlich, und es wurde berichtet, dass die intrahepatische Infusion von FUDR bei einem kleinen Teil der Patienten zu Gallenentzündungen und Nekrosen führt. Das Risiko für Letzteres wird jedoch durch die gleichzeitige Steroidinfusion deutlich reduziert. Die vom MSKCC veröffentlichten Erfahrungen (siehe weiter unten) deuten jedoch darauf hin, dass das Medikament nur wenige systemische Nebenwirkungen hat, da der First-Pass-Effekt in der Leber nahezu vollständig ist, d. h. es erfolgt nur eine minimale Freisetzung des aktiven Medikaments in den systemischen Kreislauf.

Das IMP zur Verwendung in diesem Protokoll verfügt in Europa über keine Marktzulassung. Die Einrichtung, die Pionierarbeit bei der HAI-Behandlung bei CRC geleistet hat, ist das Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) in New York. Die Dosis ist identisch mit der Dosis, die in mehreren Studien von MSKCC 14,16 und The Nederlands17 verwendet wurde.

1.8 Forschungshypothese Bei Patienten mit großer Tumorlast und/oder grenzwertiger Resektabilität kolorektaler Lebermetastasen und Progression unter systemischer Erstlinien-Chemotherapie ist das Gesamtüberleben nach systemischer Therapie in Kombination mit Leberarterien-Infusionschemotherapie (HAI) oder Lebertransplantation besser als nach konventioneller systemische Chemotherapie allein.