HAI-Floxuridine, of Liver-Tx, gecombineerd met tweedelijns chemotherapie versus alleen tweedelijns chemotherapie voor patiënten met colorectale levermetastasen en zware tumorlast. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Achtergrond - Ziekte Colorectale kanker (CRC) is de tweede meest voorkomende kwaadaardige ziekte in Noorwegen (Kanker in Noorwegen 2017). Ongeveer 50% van de patiënten zal op het moment van diagnose een gemetastaseerde ziekte hebben of later een gemetastaseerde ziekte ontwikkelen. Levermetastasen zijn de meest voorkomende plaats van metastatische ziekte. Leverresectie wordt beschouwd als de enige curatieve behandelingsoptie bij CRC-patiënten met levermetastasen, maar slechts ongeveer 20% van de patiënten komt in aanmerking voor leverresectie. De behandelingsoptie voor de meerderheid van de patiënten is palliatieve chemotherapie, met een mediane totale overleving vanaf het begin van de chemotherapie van ongeveer 2 jaar en 10-12 maanden vanaf het begin van de tweedelijnschemotherapie.

1.2 Leverresecties bij colorectale levermetastasen (CRLM) Hoewel gegevens van hoge kwaliteit (gerandomiseerde studies) ontbreken, wordt algemeen aanvaard dat de enige curatieve behandeling voor colorectale levermetastasen (CRLM) een operatie is. Leverresecties worden over het algemeen goed verdragen en zijn veilig 1, maar sommige patiënten recidiveren vroegtijdig en hebben waarschijnlijk weinig of geen voordeel van een operatie. Deze zijn op voorhand moeilijk te identificeren. Zelfs na drie decennia van systematische leverchirurgie voor CRLM is er een gebrek aan robuuste prognostische scoresystemen die voldoende discriminerend vermogen hebben om te dienen als selector voor chirurgie of niet-operatieve behandeling 2, 3. Zelfs onder patiënten met zeer slechte prognostische scores zijn er sommigen die vijf jaar na operatie 4 zullen overleven, en zelfs zonder operatie 5. In de loop van de decennia is de definitie van resectabiliteit/niet-reseceerbaarheid gestaag gewijzigd. Tegenwoordig kan elke configuratie van metastasen als reseceerbaar worden beschouwd, zolang een resectie een werkend levervolume achterlaat van ten minste 20-30% van het geschatte totale levervolume met een functionerende arteriële instroom, poortveneuze instroom, drainerende galwegen en drainage. lever ader.

1.3 De grijze zone Omdat resecties over het algemeen goed worden verdragen en adequate prognose ontbreekt, is er een tendens om resecties aan te bieden aan patiënten met borderline reseceerbare CRLM of die andere ongunstige kenmerken vertonen, zoals grote of meerdere metastasen. Voor patiënten bij wie de ziekte in een vroeg stadium terugkeert, vertegenwoordigen dergelijke resecties een nettoverlies aan levenskwaliteit en een ongewenste uitgave voor de samenleving. Het onderzoeken van de optimale behandelingsmodaliteit voor patiënten in deze grijze zone, dat wil zeggen met onzeker voordeel van een operatie, is belangrijk om onnodige resecties te voorkomen en de optimale behandeling te bieden voor patiënten in een kritieke situatie.

1.4 Systemische chemotherapie voor CRLM Palliatieve chemotherapie is over het algemeen de enige behandelingsoptie voor de overgrote meerderheid van de niet-reseceerbare patiënten. De verwachte mediane totale overleving (OS) vanaf het begin van de eerstelijns chemotherapie is ongeveer 2 jaar en de 5 jaar OS is ongeveer 10%, hoewel een langere mediane OS is verkregen bij geselecteerde patiënten met een goede prestatiestatus (ECOG 0-1), geen (K)RAS- of BRAF-mutaties en linkszijdige tumoren 6-10. OS vanaf het begin van tweedelijnschemotherapie is 10-12 maanden 11.

1.5 Levertransplantatie voor CRLM Levertransplantatie (LTX) is naar voren gekomen als een mogelijke oplossing voor sommige patiënten met inoperabele CRLM die anderszins een goede prognose hebben op basis van beschikbare scoresystemen 12, 13. Bij patiënten met niet-reseceerbare levermetastasen hebben de onderzoekers eerder een 5-jaarsoverleving van 56% laten zien, vergeleken met 9% in een vergelijkbaar cohort van patiënten die begonnen met eerstelijnschemotherapie6, maar door een gebrek aan donororganen zal dit nooit de ruggengraat worden van de behandeling. elke behandelingsmodaliteit voor een ziekte die zo vaak voorkomt als CRLM. LTX is echter waarschijnlijk de beste behandelingsoptie bij zeer geselecteerde patiënten met niet-reseceerbare CRLM-leverziekte.

1.6 Hepatische arterie-infusie (HAI) chemotherapie voor CRLM De biologische reden voor intra-arteriële chemotherapie is dat de leverslagader, en niet de poortader, verantwoordelijk is voor het grootste deel van de bloedtoevoer naar levertumoren. Hepatic Artery Infusion (HAI) van een cytotoxisch medicijn floxuridine (FUDR) met een zeer hoge first-pass-extractie (ca. 95%) in de lever heeft in geselecteerde series al tientallen jaren veelbelovende resultaten opgeleverd 14-16. Het is ontwikkeld in het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, VS) maar is momenteel niet beschikbaar in de Europese Unie, omdat floxuridine niet is geregistreerd. HAI heeft echter nog geen vaste voet aan de grond gekregen als standaardbehandelingsoptie voor CRLM, en de meeste publicaties komen uit een zeer klein aantal centra. De redenen voor dit gebrek aan verspreiding zijn onbekend, maar kunnen heel goed verband houden met de complexiteit van het behandelalgoritme en het gebrek aan moderne gerandomiseerde onderzoeken. In Europa zijn verschillende centra in Nederland onlangs begonnen met de HAI-behandelingsprocedure als adjuvante behandeling bij CRC-patiënten die een leverresectie hebben ondergaan. (BuismanFE et al. Ann. Chirurg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Van de 20 patiënten die in Nederland aan het onderzoek deelnamen, hadden twee patiënten Clavien-Dindo-complicatie graad III met heroperatie als gevolg van vervanging van een pomp met langzame stroomsnelheid en een omgedraaide pomp. De behandeling die zowel bij het MSKCC als in de twee centra in Nederland wordt toegediend, bestaat uit 0,12 mg FUDR/kg/dag + 35.000 IE heparine + 25 mg dexamethasnon in een totaal volume van 35 ml NaCL toegediend als een continu infuus gedurende 14 dagen met dosisverlaging als de leverfunctie wordt aangetast (Tabel 2). Op dag 15 wordt de pomp geleegd en opnieuw gevuld met een lage dosis heparine-oplossing voor continue infusie om coagulatie van de katheter te voorkomen. Op dag 29 wordt een nieuwe cyclus gestart. De HAI-behandeling is gecombineerd met zowel oxaliplatine- als irinotecan-regimes gecombineerd met 5-FU als systemische chemotherapie 14,16,17. HAI is ook gecombineerd met systemisch gemcitabine-oxaliplatine-regime bij patiënten met niet-operabel intrahepatisch cholangiocarcinoom18. In het onderzoek van D. 'Angelica bij niet-operabele CRC-patiënten was het responspercentage 76%, de mediane totale overleving was 38 maanden en 23 van de 49 patiënten werden reseceerbaar en kregen een leverresectie. Patiënten die een leverresectie ondergingen, hadden een totale driejaarsoverleving van 80%. In de studie van Pak ondergingen 33 van de 64 niet-reseceerbare CRC-patiënten een leverresectie met een 5-jaars overall overleving van 36%. Deze resultaten zijn beter vergeleken met wat alleen is gerapporteerd bij systemische chemotherapie, met een mediane totale overleving van ongeveer 24 maanden in de meeste onderzoeken. Een optimale behandeling voor patiënten met CRLM in de grijze zone is daarom nog niet gedefinieerd en er is zeker behoefte aan verder onderzoek.

Om de behandeling van patiënten met een grote tumorlast en een borderline-resectabiliteit te optimaliseren, zullen de onderzoekers drie behandelingsmodaliteiten vergelijken in een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij patiënten met progressieve ziekte op de eerste lijn chemotherapie.

1.7 Reden voor het onderzoek en doel De doelgroep voor dit onderzoek bestaat uit patiënten die op basis van traditionele preoperatieve criteria een zeer sombere prognose hebben. Zij zullen – volgens de inclusiecriteria – een grote tumorlast hebben en progressie hebben laten zien op de eerstelijns systemische chemotherapiebehandeling. Op basis van eerdere onderzoeken zal na twee jaar slechts 30% van deze patiëntengroep nog in leven zijn. Voor deze patiënten is momenteel slechts één behandelingsmodaliteit beschikbaar: tweedelijns systemische chemotherapie. Er kan echter slechts bij een kleine minderheid van deze patiënten een respons worden verwacht. Vanaf vandaag zijn ze niet acceptabel voor opname in een van de levertransplantatieprotocollen, en chemotherapiebehandeling met hepatische infusie (HAI) wordt niet aangeboden in Noorwegen (of enig ander Europees land, behalve Nederland, voor zover de onderzoekers weten). .

Met zo’n sombere uitkomst voor deze patiënten is een alternatieve modaliteit die het potentieel heeft om de overleving te verbeteren, zeer gerechtvaardigd. Hoewel transplantatie zo'n potentieel heeft, zal de toegang tot donororganen het gebruik van een dergelijke behandeling in de praktijk altijd beperken. reden om aan te nemen dat dit de optimale behandeling is.

Het gebruik van HAI-chemotherapie met FUDR brengt enkele inherente risico's met zich mee. Een laparotomie is noodzakelijk om de katheter aan te brengen en er is gemeld dat intrahepatische infusie van FUDR bij een klein deel van de patiënten galontsteking en necrose veroorzaakt. Het risico voor dit laatste wordt echter aanzienlijk verminderd door gelijktijdige infusie van steroïden. De ervaringen gepubliceerd door de MSKCC (zie verder) suggereren echter dat het medicijn weinig systemische bijwerkingen heeft, aangezien het first-pass-effect in de lever bijna volledig is, d.w.z. er is een minimale afgifte van actief medicijn in de systemische circulatie.

Het IMP voor gebruik in dit protocol heeft geen vergunning voor het in de handel brengen in Europa. De instelling die baanbrekend werk heeft verricht op het gebied van de HAI-behandeling bij darmkanker is het Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) in New York en de dosis is identiek aan de dosis die werd gebruikt in verschillende onderzoeken van MSKCC 14,16 en Nederland17.

1.8 Onderzoekshypothese Bij patiënten met een grote tumorlast en/of borderline-resectabiliteit van colorectale levermetastasen en progressie op eerstelijns systemische chemotherapie is de algehele overleving na systemische therapie gecombineerd met hepatische arterie-infusie-chemotherapie (HAI), of levertransplantatie, beter dan na conventionele chemotherapie. alleen systemische chemotherapie.