HAI-Floxuridin, eller Lever-Tx, kombineret med 2. linje kemoterapi versus 2. linje kemoterapi alene til patienter med kolorektale levermetastaser og tung tumorbyrde. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Baggrund - Sygdom Kolorektal cancer (CRC) er den næsthyppigste maligne sygdom i Norge (Cancer i Norge 2017). Omkring 50 % af patienterne vil have metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnosen eller udvikle metastatisk sygdom senere. Levermetastaser er det hyppigste sted for metastatisk sygdom. Leverresektion anses for at være den eneste helbredende behandlingsmulighed hos CRC-patienter med levermetastaser, dog er kun omkring 20% ​​af patienterne kandidater til leverresektion. Behandlingsmuligheden for størstedelen af ​​patienterne er palliativ kemoterapi med median samlet overlevelse fra start af kemoterapi på ca. 2 år og 10-12 måneder fra start af anden linje kemoterapi.

1.2 Leverresektioner for kolorektale levermetastaser (CRLM) Mens data af høj kvalitet (randomiserede forsøg) mangler, er det almindeligt accepteret, at den eneste helbredende behandling for kolorektale levermetastaser (CRLM) er kirurgi. Leverresektioner er generelt veltolererede og sikre 1, men nogle patienter vender tilbage tidligt og har sandsynligvis begrænset eller ingen fordel af operation. Disse er svære at identificere på forhånd. Selv efter tre årtiers systematisk leverkirurgi for CRLM er der mangel på robuste prognostiske scoringssystemer, der har tilstrækkelig diskriminerende kraft til at tjene som selektorer for kirurgi eller ikke-operativ behandling 2, 3. Selv blandt patienter med meget dårlige prognostiske resultater er der nogle, der vil overleve fem år efter operation 4, og endda uden operation 5. I løbet af årtierne er definitionen af ​​resekterbarhed/ikke-resekterbarhed blevet støt modificeret. I dag kan enhver konfiguration af metastaser anses for resektabel, så længe en resektion vil efterlade et fungerende levervolumen på mindst 20-30 % af det estimerede totale levervolumen med en fungerende arteriel indstrømning, portal venøs indstrømning, drænende galdegang og dræning hepatisk vene.

1.3 Gråzonen Da resektioner generelt tolereres godt, og der mangler tilstrækkelig prognose, er der en tendens til at tilbyde resektioner til patienter, der har borderline resektabel CRLM eller som udviser andre ikke-gunstige træk som store eller multiple metastaser. For patienter, som har et tidligt tilbagefald af sygdommen, repræsenterer sådanne resektioner et nettotab af livskvalitet og en uønsket udgift for samfundet. At udforske den optimale behandlingsmodalitet for patienter i denne gråzone, det vil sige med usikkert udbytte af operation, er vigtigt for at undgå unødvendige resektioner og give den optimale behandling til patienter i en kritisk situation.

1.4 Systemisk kemoterapi til CRLM Palliativ kemoterapi er generelt den eneste behandlingsmulighed for langt de fleste ikke-operable patienter. Den forventede mediane samlede overlevelse (OS) fra start af førstelinjekemoterapi er omkring 2 år og 5 års OS er omkring 10 %, selvom der er opnået længere median OS hos udvalgte patienter med god præstationsstatus (ECOG 0-1), ingen (K)RAS- eller BRAF-mutationer og venstresidige tumorer 6-10. OS fra start af anden linje kemoterapi er 10-12 måneder 11.

1.5 Levertransplantation til CRLM Levertransplantation (LTX) er dukket op som en mulig løsning for nogle patienter med uoperabel CRLM, som ellers har en god prognose baseret på tilgængelige scoringssystemer 12, 13. Hos patienter med kun-resekterbare levermetastaser har efterforskerne tidligere vist 5 års OS på 56 % sammenlignet med 9 % i en tilsvarende gruppe af patienter, der starter i første linje kemoterapi 6, men på grund af mangel på donororganer vil dette aldrig blive rygraden i enhver behandlingsmodalitet for en så udbredt sygdom som CRLM. Imidlertid er LTX formentlig den bedste behandlingsmulighed hos højt udvalgte patienter med ikke-operabel CRLM leversygdom.

1.6 Hepatisk arterieinfusion (HAI) kemoterapi til CRLM Den biologiske begrundelse for intraarteriel kemoterapi er, at leverarterien snarere end portvenen er ansvarlig for det meste af blodforsyningen til levertumorer. Hepatic Artery Infusion (HAI) af et cytotoksisk lægemiddel floxuridin (FUDR), der har en meget høj first-pass ekstraktion (ca. 95 %) i leveren, har vist lovende resultater i udvalgte serier i flere årtier 14-16. Det blev udviklet på Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA), men er i øjeblikket ikke tilgængelig i EU, fordi floxuridin ikke er registreret. HAI har dog ikke fået fodfæste som standardbehandlingsmulighed for CRLM, og de fleste publikationer stammer fra meget få centre. Årsagerne til denne manglende formidling er ukendte, men kan meget vel være relateret til kompleksiteten af ​​behandlingsalgoritmen og manglen på moderne randomiserede forsøg. I Europa har flere centre i Nederlandene for nylig startet HAI-behandlingsproceduren som adjuverende behandling til CRC-patienter, der har fået leverresektion. (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Af de 20 patienter inkluderet i undersøgelsen i Nederlandene havde to patienter Clavien-Dindo komplikation grad III med reoperation på grund af udskiftning af en pumpe med langsom flowhastighed og en vendt pumpe. Behandlingen administreret både på MSKCC og de to centre i Nederlandene består af 0,12 mg FUDR/kg/dag + 35.000 IE heparin + 25 mg dexamethasnone i et samlet volumen på 35 ml NaCL administreret som en fortsat infusion i 14 dage med dosisreduktion, hvis leverfunktionen er påvirket (tabel 2). På dag 15 tømmes pumpen og genopfyldes med en lavdosis heparinopløsning til kontinuerlig infusion for at undgå koagulering af kateteret. En ny cyklus startes på dag 29. HAI-behandlingen er blevet kombineret med både oxaliplatin- og irinotecan-kure kombineret med 5-FU som systemisk kemoterapi 14,16,17. HAI er også blevet kombineret med systemisk gemcitabin-oxaliplatin-regime hos patienter med ikke-resekterbart intrahepatisk kolangiocarcinom18 I undersøgelsen af ​​D. 'Angelica hos ikke-operable CRC-patienter var responsraten 76%, median samlet overlevelse var 38 måneder, og 23 ud af 49 patienter blev resekterbare og modtog en leverresektion. Patienter med en leverresektion havde en 3 års samlet overlevelse på 80 %. I undersøgelsen af ​​Pak modtog 33 af 64 ikke-operable CRC-patienter en leverresektion med 5 års samlet overlevelse på 36%. Disse resultater er bedre sammenlignet med, hvad der kun er blevet rapporteret af systemisk kemoterapi med median samlet overlevelse på omkring 24 måneder i de fleste undersøgelser. Optimal behandling af patienter med CRLM i gråzonen er derfor endnu ikke defineret, og der er et klart behov for yderligere undersøgelser.

For at optimere behandlingen for patienter med en stor tumorbyrde og borderline-resektabilitet, vil efterforskerne sammenligne tre behandlingsmodaliteter i et randomiseret kontrolleret forsøg med patienter, der har progressiv sygdom på 1. linje af kemoterapibehandling.

1.7 Begrundelse for undersøgelsen og formål Målpopulationen for denne undersøgelse vil være patienter, som ud fra traditionelle præoperative kriterier har en meget dyster prognose. De vil - ifølge inklusionskriterierne - have en stor tumorbyrde og have vist progression på 1. linje systemisk kemoterapibehandling. Baseret på tidligere forsøg vil kun 30 % af denne patientgruppe være i live efter to år. Disse patienter har i dag kun én behandlingsmodalitet tilgængelig: 2. linje systemisk kemoterapi. Respons kan dog kun forventes hos et lille mindretal af disse patienter. I dag er de ikke acceptable for inkludering i nogen af ​​levertransplantationsprotokollerne, og hepatic aretery infusion (HAI) kemoterapibehandling tilbydes ikke i Norge (eller noget andet europæisk land, undtagen Holland, så vidt efterforskerne ved) .

Med et så trist resultat for disse patienter er en alternativ modalitet, der har potentiale til at forbedre overlevelse, yderst berettiget. Selvom transplantation har et sådant potentiale, vil adgangen til donororganer altid begrænse den virkelige brug af en sådan behandling, og inddragelsen af ​​en transplantationsgruppe i dette forsøg er primært af principielle grunde: at benchmarke, hvad efterforskerne har grund til at tro er den optimale behandling.

Brugen af ​​HAI-kemoterapi med FUDR har nogle iboende risici. En laparotomi er nødvendig for at påføre kateteret, og intrahepatisk infusion af FUDR er blevet rapporteret at forårsage galdebetændelse og nekrose hos en lille del af patienterne. Risikoen for sidstnævnte reduceres dog betydeligt ved samtidig steroidinfusion. Erfaringerne offentliggjort fra MSKCC (se yderligere) tyder dog på, at lægemidlet har få systemiske bivirkninger, da first-pass-effekten i leveren er tæt på at være fuldstændig, dvs. der er minimal frigivelse af aktivt lægemiddel til det systemiske kredsløb.

IMP til brug i denne protokol har ikke en markedsføringstilladelse i Europa. Den institution, der har været banebrydende for HAI-behandlingen i CRC, er Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) i New York, og dosen er identisk med den dosis, der blev brugt i flere undersøgelser fra MSKCC 14,16 og The Nederlands17.

1.8 Forskningshypotese Hos patienter med stor tumorbyrde og/eller borderline resektabilitet af kolorektale levermetastaser og progression på 1. linje systemisk kemoterapi er den samlede overlevelse efter systemisk terapi kombineret med hepatic artery infusion kemoterapi (HAI) eller levertransplantation bedre end efter konventionel systemisk kemoterapi alene.