HAI-Floxuridin, eller Liver-Tx, kombinert med 2. linje kjemoterapi versus 2. linje kjemoterapi alene for pasienter med kolorektale levermetastaser og tung svulstbelastning. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Bakgrunn - Sykdom Kolorektal kreft (CRC) er den nest hyppigste maligne sykdommen i Norge (Kreft i Norge 2017). Omtrent 50 % av pasientene vil ha metastatisk sykdom ved diagnosetidspunktet eller utvikle metastatisk sykdom senere. Levermetastaser er det hyppigste stedet for metastatisk sykdom. Leverreseksjon anses som det eneste kurative behandlingsalternativet hos CRC-pasienter med levermetastaser, men bare ca. 20 % av pasientene er kandidater for leverreseksjon. Behandlingsalternativet for flertallet av pasientene er palliativ kjemoterapi med median totaloverlevelse fra start av kjemoterapi på ca. 2 år og 10-12 måneder fra start av andrelinjekjemoterapi.

1.2 Leverreseksjoner for kolorektale levermetastaser (CRLM) Selv om data av høy kvalitet (randomiserte studier) mangler, er det generelt akseptert at den eneste kurative behandlingen for kolorektale levermetastaser (CRLM) er kirurgi. Leverreseksjoner tolereres generelt godt og er trygge 1, men noen pasienter kommer tilbake tidlig og har sannsynligvis begrenset eller ingen nytte av kirurgi. Disse er vanskelige å identifisere på forhånd. Selv etter tre tiår med systematisk leverkirurgi for CRLM, er det mangel på robuste prognostiske skåringssystemer som har tilstrekkelig diskriminerende kraft til å tjene som velgere for kirurgi eller ikke-operativ behandling 2, 3. Selv blant pasienter med svært dårlige prognostiske skårer, er det noen som vil overleve fem år etter operasjon 4, og til og med uten operasjon 5. I løpet av tiårene har definisjonen av resekterbarhet/ikke-resekterbarhet blitt stadig endret. I dag kan enhver konfigurasjon av metastaser anses som resektabel så lenge en reseksjon vil etterlate et arbeidslevervolum på minst 20-30 % av det estimerte totale levervolumet med en fungerende arteriell innstrømning, portvenøs innstrømning, drenerende gallegang og drenering levervene.

1.3 Gråsonen Ettersom reseksjoner generelt tolereres godt og adekvat prognose mangler, er det en tendens til å tilby reseksjoner til pasienter som har borderline resektabel CRLM eller som viser andre ikke-gunstige egenskaper som store eller multiple metastaser. For pasienter som har tidlig tilbakefall av sykdom, representerer slike reseksjoner et netto tap av livskvalitet og en uønsket utgift for samfunnet. Å utforske den optimale behandlingsmodaliteten for pasienter i denne gråsonen, det vil si med usikker nytte av kirurgi, er viktig for å unngå unødvendige reseksjoner og gi den optimale behandlingen for pasienter i en kritisk situasjon.

1.4 Systemisk kjemoterapi for CRLM Palliativ kjemoterapi er generelt det eneste behandlingsalternativet for de aller fleste ikke-resektable pasienter. Forventet median total overlevelse (OS) fra start av førstelinjekjemoterapi er omtrent 2 år og 5 års OS er omtrent 10 %, selv om lengre median OS er oppnådd hos utvalgte pasienter med god ytelsesstatus (ECOG 0-1), ingen (K)RAS- eller BRAF-mutasjoner og venstresidige svulster 6-10. OS fra start av andrelinjekjemoterapi er 10-12 måneder 11.

1.5 Levertransplantasjon for CRLM Levertransplantasjon (LTX) har dukket opp som en mulig løsning for noen pasienter med inoperabel CRLM som ellers har god prognose basert på tilgjengelige skåringssystemer 12, 13. Hos pasienter med ikke-resekterbare levermetastaser har etterforskerne tidligere vist 5 års OS på 56 % sammenlignet med 9 % i en tilsvarende gruppe pasienter som starter førstelinjekjemoterapi 6, men på grunn av mangel på donororganer vil dette aldri bli ryggraden i enhver behandlingsmodalitet for en sykdom så utbredt som CRLM. Imidlertid er LTX sannsynligvis det beste behandlingsalternativet hos høyt utvalgte pasienter med ikke-opererbar CRLM leversykdom.

1.6 Hepatisk arterieinfusjon (HAI) kjemoterapi for CRLM Den biologiske begrunnelsen for intraarteriell kjemoterapi er at leverarterien i stedet for portvenen er ansvarlig for det meste av blodtilførselen til levertumorer. Leverarterieinfusjon (HAI) av et cytotoksisk medikament floksuridin (FUDR) som har en svært høy førstegangsekstraksjon (ca 95 %) i leveren har vist lovende resultater i utvalgte serier i flere tiår 14-16. Den ble utviklet ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA), men er for tiden utilgjengelig i EU, fordi floxuridin ikke er registrert. HAI har imidlertid ikke fått fotfeste som standard behandlingsalternativ for CRLM, og de fleste publikasjoner stammer fra noen få sentre. Årsakene til denne mangelen på spredning er ukjente, men kan godt være relatert til kompleksiteten til behandlingsalgoritmen og mangelen på moderne randomiserte studier. I Europa har flere sentre i Nederland nylig startet HAI-behandlingsprosedyren som adjuvant behandling hos CRC-pasienter som har fått leverreseksjon. (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Av de 20 pasientene inkludert i studien i Nederland hadde to pasienter Clavien-Dindo komplikasjon grad III med reoperasjon på grunn av utskifting av en pumpe med lav strømningshastighet og en snudd pumpe. Behandlingen administrert både ved MSKCC og de to sentrene i Nederland består av 0,12 mg FUDR/kg/dag + 35.000 IE heparin + 25 mg deksametanon i et totalt volum på 35 ml NaCL administrert som en fortsatt infusjon i 14 dager med dosereduksjon dersom leverfunksjonen er påvirket (tabell 2). På dag 15 tømmes pumpen og fylles på igjen med en lavdose heparinoppløsning for kontinuerlig infusjon for å unngå koagulering av kateteret. En ny syklus startes på dag 29. HAI-behandlingen har blitt kombinert med både oksaliplatin- og irinotekan-kurer kombinert med 5-FU som systemisk kjemoterapi 14,16,17 .HAI har også blitt kombinert med systemisk gemcitabin-oksaliplatin-kur hos pasienter med ikke-resekterbart intrahepatisk kolangiokarsinom18 I studien av D. 'Angelica hos ikke-resekterbare CRC-pasienter var responsraten 76 %, median total overlevelse var 38 måneder og 23 av 49 pasienter ble resektable og fikk en leverreseksjon. Pasienter som fikk en leverreseksjon hadde en 3 års total overlevelse på 80 %. I studien av Pak fikk 33 av 64 ikke-resektable CRC-pasienter en leverreseksjon med 5 års total overlevelse på 36 %. Disse resultatene er bedre sammenlignet med det som er rapportert av systemisk kjemoterapi bare med median total overlevelse på ca. 24 måneder i de fleste studier. Optimal behandling for pasienter med CRLM i gråsonen er derfor ennå ikke definert og det er et klart behov for ytterligere studier.

For å optimere behandlingen for pasienter med stor tumorbyrde og borderline-resektabilitet, vil etterforskerne sammenligne tre behandlingsmodaliteter i en randomisert kontrollert studie hos pasienter som har progressiv sykdom på 1. linje med kjemoterapibehandling.

1.7 Begrunnelse for studien og formål Målpopulasjonen for denne studien vil være pasienter som ut fra tradisjonelle preoperative kriterier har en svært dyster prognose. De vil - i henhold til inklusjonskriteriene - ha stor tumorbelastning og har vist progresjon på 1. linje systemisk cellegiftbehandling. Basert på tidligere studier vil kun 30 % av denne pasientgruppen være i live etter to år. Disse pasientene har i dag kun én behandlingsmodalitet tilgjengelig: 2. linje systemisk kjemoterapi. Respons kan imidlertid bare forventes hos et lite mindretall av disse pasientene. Per i dag er de ikke akseptable for inkludering i noen av levertransplantasjonsprotokollene, og hepatic aretery infusion (HAI) kjemoterapibehandling tilbys ikke i Norge (eller noe annet europeisk land, bortsett fra Nederland, så vidt etterforskerne vet) .

Med et så dystert resultat for disse pasientene, er en alternativ modalitet som har potensial til å forbedre overlevelse høyst berettiget. Selv om transplantasjon har et slikt potensial, vil tilgangen til donororganer alltid begrense den virkelige bruken av en slik behandling, og inkluderingen av en transplantasjonsgruppe i denne studien er først og fremst av bevis-av-prinsipielle grunner: for å måle hva etterforskerne har. grunn til å tro er den optimale behandlingen.

Bruken av HAI-kjemoterapi med FUDR har noen iboende risikoer. En laparotomi er nødvendig for å påføre kateteret, og intrahepatisk infusjon av FUDR er rapportert å forårsake gallebetennelse og nekrose hos en liten del av pasientene. Risikoen for sistnevnte reduseres imidlertid betydelig ved samtidig steroidinfusjon. Erfaringene som er publisert fra MSKCC (se videre) tyder imidlertid på at stoffet har få systemiske bivirkninger ettersom førstepassasjeeffekten i leveren er nær fullført, dvs. det er minimal frigjøring av aktivt medikament til den systemiske sirkulasjonen.

IMP for bruk i denne protokollen har ikke markedsføringstillatelse i Europa. Institusjonen som har vært banebrytende for HAI-behandlingen i CRC er Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) i New York og dosen er identisk med dosen som ble brukt i flere studier fra MSKCC 14,16 og The Nederlands17.

1.8 Forskningshypotese Hos pasienter med stor tumorbelastning og/eller borderline resektabilitet av kolorektale levermetastaser og progresjon på 1. linje systemisk kjemoterapi, er total overlevelse etter systemisk terapi kombinert med leverarterieinfusjonskjemoterapi (HAI), eller levertransplantasjon, bedre enn etter konvensjonell systemisk kjemoterapi alene.