HAI-флоксуридин, или Liver-Tx, в сочетании с химиотерапией 2-й линии по сравнению с химиотерапией 2-й линии в отдельности для пациентов с колоректальными метастазами в печени и тяжелой опухолевой нагрузкой. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Общие сведения: Заболевание Колоректальный рак (КРР) является вторым наиболее частым злокачественным заболеванием в Норвегии (Рак в Норвегии, 2017 г.). Около 50% пациентов будут иметь метастазы на момент постановки диагноза или метастазы разовьются позже. Метастазы в печень являются наиболее частым местом метастазирования. Резекция печени считается единственным вариантом радикального лечения пациентов с КРР с метастазами в печени, однако только около 20% пациентов являются кандидатами на резекцию печени. Вариантом лечения для большинства пациентов является паллиативная химиотерапия с медианой общей выживаемости от начала химиотерапии около 2 лет и 10-12 месяцев от начала химиотерапии второй линии.

1.2 Резекции печени при колоректальных метастазах в печени (CRLM) Хотя высококачественные данные (рандомизированные исследования) отсутствуют, общепринято, что единственным радикальным методом лечения колоректальных метастазов в печени (CRLM) является хирургическое вмешательство. Резекции печени, как правило, хорошо переносятся и безопасны 1, но у некоторых пациентов рано возникают рецидивы, и польза от хирургического вмешательства, вероятно, ограничена или отсутствует вовсе. Их трудно идентифицировать заранее. Даже после трех десятилетий систематических операций на печени по поводу ХЛЛМ наблюдается отсутствие надежных прогностических систем оценки, которые обладали бы достаточной дискриминационной силой, чтобы служить селектором хирургического или консервативного лечения 2, 3. Даже среди пациентов с очень плохими прогностическими показателями есть такие, кто выживет через пять лет после операции 4 и даже без операции 5. На протяжении десятилетий определение резектабельности/нерезектабельности постоянно менялось. Сегодня любую конфигурацию метастазов можно считать резектабельной при условии, что после резекции останется рабочий объем печени не менее 20-30 % от расчетного общего объема печени с функционирующим артериальным притоком, портальным венозным притоком, дренирующим желчевыводящим протоком и дренирующим его. печеночная вена.

1.3 Серая зона Поскольку резекции, как правило, хорошо переносятся и отсутствует адекватный прогноз, существует тенденция предлагать резекцию пациентам с пограничным резектабельным CRLM или с другими неблагоприятными признаками, такими как большие или множественные метастазы. Для пациентов с ранним рецидивом заболевания такие резекции представляют собой чистую потерю качества жизни и нежелательные расходы для общества. Изучение оптимального метода лечения для пациентов в этой серой зоне, то есть с неопределенной пользой от хирургического вмешательства, важно, чтобы избежать ненужных резекций и обеспечить оптимальное лечение для пациентов в критической ситуации.

1.4. Системная химиотерапия при CRLM Паллиативная химиотерапия, как правило, является единственным вариантом лечения для подавляющего большинства неоперабельных пациентов. Ожидаемая медиана общей выживаемости (ОВ) от начала химиотерапии первой линии составляет около 2 лет, а ОВ за 5 лет составляет около 10%, хотя более длительная медиана ОВ была получена у отдельных пациентов с хорошим общим статусом (ECOG 0-1). нет мутаций (K)RAS или BRAF и левосторонних опухолей 6-10. ОВ от начала химиотерапии второй линии составляет 10-12 месяцев 11.

1.5 Трансплантация печени при CRLM Трансплантация печени (LTX) стала возможным решением для некоторых пациентов с неоперабельным CRLM, у которых в остальном хороший прогноз, основанный на доступных системах оценки 12, 13. У пациентов с неоперабельными метастазами только в печень исследователи ранее показали 56% ОВ в течение 5 лет по сравнению с 9% в аналогичной группе пациентов, начавших химиотерапию первой линии 6, но из-за отсутствия донорских органов эта ОВ никогда не станет основой лечения. любой метод лечения такого распространенного заболевания, как CRLM. Тем не менее, LTX, вероятно, является лучшим вариантом лечения у тщательно отобранных пациентов с неоперабельным заболеванием печени, связанным с ХЛЛМ.

1.6. Химиотерапия с инфузией печеночной артерии (HAI) при CRLM. Биологическое обоснование внутриартериальной химиотерапии заключается в том, что печеночная артерия, а не воротная вена, отвечает за большую часть кровоснабжения опухолей печени. Инфузия печеночной артерии (HAI) цитотоксического препарата флоксуридина (FUDR), который имеет очень высокую экстракцию при первом прохождении (около 95 %) в печени, показала многообещающие результаты в отдельных сериях в течение нескольких десятилетий 14-16. Он был разработан в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга (MSKCC, Нью-Йорк, США), но в настоящее время недоступен в Европейском Союзе, поскольку флоксуридин не зарегистрирован. Однако ИСМП не закрепился в качестве стандартного варианта лечения КРЛМ, и большинство публикаций исходит из очень небольшого числа центров. Причины отсутствия распространения неизвестны, но вполне могут быть связаны со сложностью алгоритма лечения и отсутствием современных рандомизированных исследований. В Европе несколько центров в Нидерландах недавно начали процедуру лечения ИСМП в качестве адъювантного лечения у пациентов с КРР, перенесших резекцию печени. (Бюисман Ф.Е. и др. Анна. Хирург. Онкол. 2019 26: 4599-4607. Из 20 пациентов, включенных в исследование в Нидерландах, у двух пациентов наблюдалось осложнение Клавиена-Диндо III степени с повторной операцией в связи с заменой насоса с низкой скоростью потока и перевернутым насосом. Лечение, проводимое как в MSKCC, так и в двух центрах в Нидерландах, состоит из 0,12 мг FUDR/кг/день + 35 000 ИЭ гепарин + 25 мг дексаметазнона в общем объеме 35 мл NaCL вводят в виде продолжающейся инфузии в течение 14 дней с уменьшением дозы при нарушении функции печени (табл. 2). На 15-й день насос опорожняют и повторно наполняют раствором низкой дозы гепарина для непрерывной инфузии во избежание коагуляции катетера. Новый цикл начинается на 29 день. Лечение HAI сочеталось с режимами оксалиплатина и иринотекана в сочетании с 5-ФУ в качестве системной химиотерапии 14,16,17. HAI также комбинировалась с системным режимом гемцитабин-оксалиплатин у пациентов с неоперабельной внутрипеченочной холангиокарциномой18. В исследовании D «Анжелика» у неоперабельных пациентов с КРР уровень ответа составил 76%, медиана общей выживаемости составила 38 месяцев, и 23 из 49 пациентов стали операбельными и получили резекцию печени. У пациентов, перенесших резекцию печени, общая трехлетняя выживаемость составила 80%. В исследовании Pak 33 из 64 неоперабельных пациентов с КРР была выполнена резекция печени с общей 5-летней выживаемостью 36%. Эти результаты лучше по сравнению с теми, которые были получены при системной химиотерапии только со средней общей выживаемостью около 24 месяцев в большинстве исследований. Таким образом, оптимальное лечение пациентов с CRLM в серой зоне еще не определено, и существует определенная потребность в дальнейших исследованиях.

Чтобы оптимизировать лечение пациентов с большой опухолевой массой и пограничной резектабельностью, исследователи сравнит три метода лечения в рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с прогрессирующим заболеванием на 1-й линии химиотерапии.

1.7. Обоснование и цель исследования. Целевой группой для этого исследования будут пациенты, у которых, согласно традиционным предоперационным критериям, прогноз очень мрачный. Согласно критериям включения, у них будет большая опухолевая нагрузка, и у них будет наблюдаться прогрессирование на фоне системной химиотерапии 1-й линии. Согласно предыдущим исследованиям, только 30 % этой группы пациентов будут живы через два года. Сегодня у этих пациентов есть только один метод лечения: системная химиотерапия 2-й линии. Однако ответ можно ожидать только у небольшого меньшинства этих пациентов. На сегодняшний день они неприемлемы для включения ни в один из протоколов трансплантации печени, а химиотерапия с помощью инфузии печеночной артерии (HAI) не предлагается в Норвегии (или любой другой европейской стране, за исключением Нидерландов, насколько известно исследователям). .

При таком печальном исходе для этих пациентов весьма оправдан альтернативный метод лечения, который потенциально может улучшить выживаемость. Несмотря на то, что трансплантация имеет такой потенциал, доступ к донорским органам всегда будет ограничивать использование такого метода лечения в реальной жизни, и включение группы трансплантатов в это исследование сделано в первую очередь по причинам доказательства принципа: для сравнения того, что есть у исследователей. основание полагать, что это оптимальное лечение.

Использование химиотерапии HAI с FUDR имеет некоторые риски. Для установки катетера необходима лапаротомия, а внутрипеченочная инфузия FUDR, как сообщается, вызывает воспаление и некроз желчных путей у небольшой части пациентов. Однако риск последнего значительно снижается при одновременной инфузии стероидов. Однако опыт, опубликованный MSKCC (см. далее), позволяет предположить, что препарат имеет мало системных побочных эффектов, поскольку эффект первого прохождения в печени близок к завершению, т. е. происходит минимальное высвобождение активного препарата в системный кровоток.

ИЛП для использования в этом протоколе не имеет разрешения на продажу в Европе. Учреждением, которое стало пионером в лечении ИСМП при КРР, является больница Мемориал Слоан-Кеттеринг (MSKCC) в Нью-Йорке, и доза идентична дозе, которая использовалась в нескольких исследованиях в MSKCC 14,16 и Нидерландах17.

1.8 Гипотеза исследования У пациентов с большой опухолевой массой и/или пограничной резектабельностью колоректальных метастазов в печени и прогрессированием на 1-й линии системной химиотерапии общая выживаемость после системной терапии в сочетании с инфузионной химиотерапией печеночной артерии (HAI) или трансплантацией печени лучше, чем после традиционной терапии. только системная химиотерапия.