HAI-Floxuridin, eller Lever-Tx, kombinerat med 2nd Line kemoterapi kontra 2nd Line kemoterapi ensam för patienter med kolorektala levermetastaser och tung tumörbörda. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Bakgrund - Sjukdom Kolorektal cancer (CRC) är den näst vanligaste maligna sjukdomen i Norge (cancer i Norge 2017). Cirka 50 % av patienterna kommer att ha metastaserande sjukdom vid tidpunkten för diagnos eller utveckla metastaserande sjukdom senare. Levermetastaser är den vanligaste platsen för metastaserande sjukdom. Leverresektion anses vara det enda botande behandlingsalternativet hos CRC-patienter med levermetastaser, men endast cirka 20% av patienterna är kandidater för leverresektion. Behandlingsalternativet för majoriteten av patienterna är palliativ kemoterapi med median överlevnad från start av kemoterapi på cirka 2 år och 10-12 månader från start av andra linjens kemoterapi.

1.2 Leverresektioner för kolorektala levermetastaser (CRLM) Även om data av hög kvalitet (randomiserade prövningar) saknas, är det allmänt accepterat att den enda botande behandlingen för kolorektala levermetastaser (CRLM) är kirurgi. Leverresektioner tolereras i allmänhet väl och är säkra 1, men vissa patienter återkommer tidigt och har troligen begränsad eller ingen nytta av operation. Dessa är svåra att identifiera i förväg. Även efter tre decennier av systematisk leverkirurgi för CRLM, finns det en brist på robusta prognostiska poängsystem som har tillräcklig diskriminerande kraft för att fungera som väljare för kirurgi eller icke-operativ behandling 2, 3. Även bland patienter med mycket dåliga prognostiska poäng finns det några som kommer att överleva fem år efter operation 4, och även utan operation 5. Under decennierna har definitionen av resectability/un-resectability stadigt modifierats. Idag kan alla konfigurationer av metastaser anses resekterbara så länge som en resektion lämnar efter sig en fungerande levervolym på minst 20-30 % av den beräknade totala levervolymen med ett fungerande arteriellt inflöde, portalvenöst inflöde, dränerande gallgång och dränering leverven.

1.3 Gråzonen Eftersom resektioner i allmänhet tolereras väl och adekvat prognostisering saknas, finns det en tendens att erbjuda resektioner till patienter som har borderline resekterbar CRLM eller som uppvisar andra icke-gynnsamma egenskaper som stora eller multipla metastaser. För patienter som har ett tidigt återfall av sjukdomen innebär sådana resektioner en nettoförlust av livskvalitet och en oönskad utgift för samhället. Att utforska den optimala behandlingsformen för patienter i denna gråzon, det vill säga med osäker nytta av operation, är viktigt för att undvika onödiga resektioner och ge den optimala behandlingen för patienter i en kritisk situation.

1.4 Systemisk kemoterapi för CRLM Palliativ kemoterapi är i allmänhet det enda behandlingsalternativet för den stora majoriteten av icke-resekterbara patienter. Den förväntade medianöverlevnaden (OS) från start av första linjens kemoterapi är cirka 2 år och 5 års OS är cirka 10 %, även om längre median OS har erhållits hos utvalda patienter med god prestationsstatus (ECOG 0-1), inga (K)RAS- eller BRAF-mutationer och vänstersidiga tumörer 6-10. OS från start av andra linjens kemoterapi är 10-12 månader 11.

1.5 Levertransplantation för CRLM Levertransplantation (LTX) har dykt upp som en möjlig lösning för vissa patienter med inoperabel CRLM som annars har god prognos baserat på tillgängliga poängsystem 12, 13. Hos patienter med enbart icke-resekterbara levermetastaser har utredarna tidigare visat 5 års OS på 56 % jämfört med 9 % i en liknande kohort av patienter som påbörjar första linjens kemoterapi 6, men på grund av brist på donatororgan kommer detta aldrig att bli ryggraden i någon behandlingsmetod för en så utbredd sjukdom som CRLM. Emellertid är LTX förmodligen det bästa behandlingsalternativet hos högt utvalda patienter med icke-resekterbar CRLM-enbart leversjukdom.

1.6 Hepatic artery infusion (HAI) kemoterapi för CRLM Det biologiska skälet för intraarteriell kemoterapi är att leverartären snarare än portvenen är ansvarig för det mesta av blodtillförseln till levertumörer. Hepatic Artery Infusion (HAI) av ett cellgiftsläkemedel floxuridin (FUDR) som har en mycket hög första-passage-extraktion (ca 95 %) i levern har visat lovande resultat i utvalda serier under flera decennier 14-16. Det utvecklades vid Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, USA) men är för närvarande inte tillgängligt i Europeiska unionen, eftersom floxuridin inte är registrerat. HAI har dock inte fått fotfäste som standardbehandlingsalternativ för CRLM, och de flesta publikationer kommer från ett fåtal centra. Orsakerna till denna brist på spridning är okända men kan mycket väl vara relaterade till komplexiteten i behandlingsalgoritmen och avsaknaden av moderna randomiserade studier. I Europa har flera centra i Nederländerna nyligen startat HAI-behandlingen som adjuvant behandling av CRC-patienter som har fått leverresektion. (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019 26: 4599-4607. Av de 20 patienter som ingick i studien i Holland hade två patienter Clavien-Dindo komplikation grad III med reoperation på grund av utbyte av en pump med långsam flödeshastighet och en flippad pump. Behandlingen som ges både vid MSKCC och de två centra i Nederländerna består av 0,12 mg FUDR/kg/dag + 35 000 IE heparin + 25 mg dexametasnon i en total volym av 35 ml NaCL administrerat som en fortsatt infusion i 14 dagar med dosreduktion om leverfunktionen påverkas (tabell 2). På dag 15 töms pumpen och fylls på med en lågdos heparinlösning för kontinuerlig infusion för att undvika koagulering av katetern. En ny cykel startas dag 29. HAI-behandlingen har kombinerats med både oxaliplatin- och irinotekan-kurer kombinerade med 5-FU som systemisk kemoterapi 14,16,17 .HAI har också kombinerats med systemisk gemcitabin-oxaliplatin-regim hos patienter med icke-resekterbart intrahepatiskt kolangiokarcinom18 I studien av D ”Angelica hos icke-opererbara CRC-patienter var svarsfrekvensen 76 %, medianöverlevnaden var 38 månader och 23 av 49 patienter blev resekterbara och fick en leverresektion. Patienter som fick en leverresektion hade en 3 års total överlevnad på 80 %. I studien av Pak fick 33 av 64 icke-resekterbara CRC-patienter en leverresektion med 5 års total överlevnad på 36%. Dessa resultat är bättre jämfört med vad som har rapporterats av systemisk kemoterapi endast med median överlevnad på cirka 24 månader i de flesta studier. Optimal behandling för patienter med CRLM i gråzonen är därför ännu inte definierad och det finns ett definitivt behov av ytterligare studier.

För att optimera behandlingen för patienter med stor tumörbörda och gränsöverskridande resektabilitet kommer forskarna att jämföra tre behandlingsformer i en randomiserad kontrollerad studie på patienter som har progressiv sjukdom på första linjen av kemoterapibehandling.

1.7 Motiv för studien och syfte Målgruppen för denna studie kommer att vara patienter som baserat på traditionella preoperativa kriterier har en mycket dyster prognos. De kommer - enligt inklusionskriterierna - att ha en stor tumörbörda och ha visat progression på 1:a linjens systemisk kemoterapibehandling. Baserat på tidigare försök kommer endast 30 % av denna patientgrupp att vara vid liv efter två år. Dessa patienter har idag endast en behandlingsmodalitet tillgänglig: 2nd line systemisk kemoterapi. Respons kan dock endast förväntas hos en liten minoritet av dessa patienter. Från och med idag är de inte acceptabla för inkludering i något av levertransplantationsprotokollen, och kemoterapibehandling med hepatic aretery infusion (HAI) erbjuds inte i Norge (eller något annat europeiskt land, förutom Nederländerna, så vitt utredarna vet) .

Med ett sådant dystert resultat för dessa patienter är en alternativ modalitet som har potential att förbättra överlevnaden högst motiverad. Även om transplantation har en sådan potential, kommer tillgången till donatororgan alltid att begränsa den verkliga användningen av en sådan behandling och inkluderingen av en transplantationsgrupp i denna studie är främst av principiella skäl: att jämföra vad utredarna har skäl att tro är den optimala behandlingen.

Användningen av HAI-kemoterapi med FUDR har vissa inneboende risker. En laparotomi är nödvändig för att applicera katetern och intrahepatisk infusion av FUDR har rapporterats orsaka gallinflammation och nekros hos en liten del av patienterna. Risken för det senare minskas dock avsevärt genom samtidig steroidinfusion. Erfarenheterna som publicerats från MSKCC (se vidare) tyder dock på att läkemedlet har få systemiska biverkningar eftersom first-pass-effekten i levern är nära att fullbordas, dvs det finns minimal frisättning av aktivt läkemedel till den systemiska cirkulationen.

IMP för användning i detta protokoll har inget marknadsföringstillstånd i Europa. Den institution som har banat väg för HAI-behandlingen i CRC är Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) i New York och dosen är identisk med den dos som användes i flera studier från MSKCC 14,16 och The Nederlands17.

1.8 Forskningshypotes Hos patienter med stor tumörbörda och/eller borderline resektabilitet av kolorektala levermetastaser och progression på första linjens systemisk kemoterapi, är den totala överlevnaden efter systemisk terapi kombinerad med leverartärinfusionskemoterapi (HAI), eller levertransplantation, bättre än efter konventionell enbart systemisk kemoterapi.