HAI-Floksurydyna lub Liver-Tx w połączeniu z chemioterapią drugiej linii w porównaniu z samą chemioterapią drugiej linii u pacjentów z przerzutami do wątroby jelita grubego i dużym obciążeniem nowotworem. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Kontekst – Choroba Rak jelita grubego (CRC) jest drugą najczęstszą chorobą nowotworową w Norwegii (Rak w Norwegii 2017). U około 50% pacjentów w chwili rozpoznania choroba będzie miała przerzuty lub w późniejszym czasie rozwinie się choroba z przerzutami. Przerzuty do wątroby są najczęstszą lokalizacją choroby przerzutowej. Resekcję wątroby uważa się za jedyną możliwość wyleczenia chorych na CRC z przerzutami do wątroby, jednak tylko około 20% pacjentów kwalifikuje się do resekcji wątroby. Opcją terapeutyczną dla większości pacjentów jest chemioterapia paliatywna, której mediana przeżycia całkowitego od rozpoczęcia chemioterapii wynosi około 2 lata i 10-12 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii drugiej linii.

1.2 Resekcje wątroby z powodu przerzutów do wątroby jelita grubego (CRLM) Chociaż brakuje wysokiej jakości danych (badania randomizowane), powszechnie przyjmuje się, że jedyną metodą wyleczenia przerzutów do wątroby jelita grubego (CRLM) jest operacja. Resekcje wątroby są na ogół dobrze tolerowane i bezpieczne1, ale u niektórych pacjentów przedwczesny nawrót choroby i prawdopodobnie odnoszą ograniczone korzyści z operacji lub nie odnoszą jej wcale. Trudno je zidentyfikować z góry. Nawet po trzydziestu latach systematycznej operacji wątroby w przypadku CRLM brakuje solidnych systemów punktacji prognostycznej, które miałyby wystarczającą moc różnicującą, aby służyć jako selekcja leczenia chirurgicznego lub nieoperacyjnego 2, 3. Nawet wśród pacjentów z bardzo złymi wynikami prognostycznymi są tacy, którzy przeżyją pięć lat po operacji 4, a nawet bez operacji 5. Na przestrzeni dziesięcioleci definicja resekcyjności/nieresekcyjności ulegała ciągłym modyfikacjom. Obecnie każdą konfigurację przerzutów można uznać za resekcyjną, pod warunkiem że resekcja pozostawi roboczą objętość wątroby wynoszącą co najmniej 20–30% szacowanej całkowitej objętości wątroby z funkcjonującym napływem tętniczym, napływem żyły wrotnej, drenażem przewodu żółciowego i drenażem. żyła wątrobowa.

1.3 Szara strefa Ponieważ resekcje są na ogół dobrze tolerowane i brak jest odpowiedniego rokowania, istnieje tendencja do oferowania resekcji pacjentom, u których CRLM graniczy z resekcją lub którzy wykazują inne niekorzystne cechy, takie jak duże lub liczne przerzuty. W przypadku pacjentów, u których wystąpił wczesny nawrót choroby, takie resekcje oznaczają netto utratę jakości życia i niepożądany wydatek dla społeczeństwa. Zbadanie optymalnego sposobu leczenia pacjentów znajdujących się w tej szarej strefie, tj. z niepewnymi korzyściami z operacji, jest ważne, aby uniknąć niepotrzebnych resekcji i zapewnić optymalne leczenie pacjentom w sytuacji krytycznej.

1.4 Chemioterapia ogólnoustrojowa w CRLM Chemioterapia paliatywna jest na ogół jedyną opcją terapeutyczną dla zdecydowanej większości pacjentów nieoperacyjnych. Oczekiwana mediana całkowitego przeżycia (OS) od rozpoczęcia chemioterapii pierwszej linii wynosi około 2 lata, a 5-letnie OS około 10%, chociaż dłuższą medianę OS uzyskano u wybranych pacjentów w dobrym stanie sprawności (ECOG 0-1), brak mutacji (K)RAS lub BRAF i guzów lewostronnych 6-10. OS od rozpoczęcia chemioterapii drugiej linii wynosi 10-12 miesięcy 11.

1.5 Przeszczep wątroby w przypadku CRLM Przeszczep wątroby (LTX) okazał się możliwym rozwiązaniem dla niektórych pacjentów z nieresekcyjnym CRLM, u których w przeciwnym razie rokowanie byłoby dobre w oparciu o dostępne systemy punktacji 12, 13. U pacjentów z nieresekcyjnymi przerzutami wyłącznie do wątroby badacze wykazali wcześniej 5-letni OS na poziomie 56% w porównaniu z 9% w podobnej grupie pacjentów rozpoczynających chemioterapię pierwszego rzutu 6, ale ze względu na brak narządów dawcy nie stanie się to nigdy podstawą leczenia jakąkolwiek metodę leczenia choroby tak powszechnej jak CRLM. Jednakże LTX jest prawdopodobnie najlepszą opcją terapeutyczną u wysoce wyselekcjonowanych pacjentów z nieoperacyjną chorobą wątroby CRLM.

1.6 Chemioterapia z użyciem wlewu do tętnicy wątrobowej (HAI) w leczeniu CRLM Biologiczne uzasadnienie chemioterapii dotętniczej jest takie, że za większość dopływu krwi do guzów wątroby odpowiada tętnica wątrobowa, a nie żyła wrotna. Infuzja do tętnicy wątrobowej (HAI) leku cytotoksycznego floksurydyny (FUDR), który charakteryzuje się bardzo wysoką ekstrakcją pierwszego przejścia (około 95%) w wątrobie, daje obiecujące wyniki w wybranych seriach leczenia od kilkudziesięciu lat 14-16. Został on opracowany w Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC, Nowy Jork, USA), ale obecnie jest niedostępny w Unii Europejskiej, ponieważ floksurydyna nie jest zarejestrowana. HAI nie zyskało jednak przyczółka jako standardowa opcja leczenia CRLM, a większość publikacji pochodzi z bardzo nielicznych ośrodków. Przyczyny tego braku rozpowszechnienia nie są znane, ale mogą być związane ze złożonością algorytmu leczenia i brakiem nowoczesnych badań z randomizacją. W Europie kilka ośrodków w Holandii rozpoczęło niedawno procedurę leczenia HAI jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z CRC, którzy przeszli resekcję wątroby. (Buisman FE i in. Anna. Surg. Onkol. 2019 26: 4599-4607. Spośród 20 pacjentów włączonych do badania w Holandii u dwóch pacjentów wystąpiło powikłanie Clavien-Dindo III stopnia wymagające ponownej operacji w wyniku wymiany pompy o wolnym przepływie i odwróconej pompy. Leczenie stosowane zarówno w MSKCC, jak i w dwóch ośrodkach w Holandii składa się z 0,12 mg FUDR/kg/dzień + 35 000 Tj. heparyna + 25 mg deksametasnonu w całkowitej objętości 35 ml NaCL podawane w ciągłej infuzji przez 14 dni ze zmniejszeniem dawki w przypadku zaburzeń czynności wątroby (Tabela 2). W 15. dniu pompę opróżnia się i ponownie napełnia roztworem heparyny w małej dawce do ciągłego wlewu, aby uniknąć koagulacji cewnika. Nowy cykl rozpoczyna się w 29. dniu. Leczenie HAI skojarzono ze schematami leczenia oksaliplatyną i irynotekanem w połączeniu z 5-FU jako chemioterapią ogólnoustrojową 14,16,17. U pacjentów z nieoperacyjnym rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych HAI łączono także ze schematem stosowanym ogólnie gemcytabiną i oksaliplatyną18 W badaniu przeprowadzonym przez D. „Dzięgiel u nieoperacyjnych pacjentów z CRC wskaźnik odpowiedzi wyniósł 76%, mediana całkowitego przeżycia wyniosła 38 miesięcy, a 23 z 49 pacjentów kwalifikowało się do resekcji i przeszło resekcję wątroby. U pacjentów po resekcji wątroby 3-letnie przeżycie całkowite wynosiło 80%. W badaniu przeprowadzonym przez Pak 33 z 64 nieoperacyjnych pacjentów z CRC wykonano resekcję wątroby, co dało 5-letnie przeżycie całkowite wynoszące 36%. Wyniki te są lepsze w porównaniu z wynikami uzyskanymi w przypadku chemioterapii ogólnoustrojowej, przy czym w większości badań mediana całkowitego przeżycia wynosi około 24 miesięcy. Dlatego też optymalne leczenie pacjentów z CRLM w szarej strefie nie zostało jeszcze zdefiniowane i istnieje zdecydowana potrzeba dalszych badań.

Aby zoptymalizować leczenie pacjentów z dużą masą nowotworu i resekcyjnością graniczną, badacze porównają trzy metody leczenia w randomizowanym, kontrolowanym badaniu u pacjentów z postępującą chorobą w pierwszej linii chemioterapii.

1.7 Uzasadnienie i cel badania Populacją docelową tego badania będą pacjenci, u których rokowanie w oparciu o tradycyjne kryteria przedoperacyjne jest bardzo niekorzystne. Będą oni – zgodnie z kryteriami włączenia – mieli dużą masę nowotworu i wykazali progresję po chemioterapii systemowej pierwszego rzutu. Z poprzednich badań wynika, że ​​po dwóch latach tylko 30% tej grupy pacjentów będzie żyło. W przypadku tych pacjentów dostępna jest obecnie tylko jedna metoda leczenia: chemioterapia systemowa drugiej linii. Odpowiedzi można jednak oczekiwać jedynie u niewielkiej mniejszości tych pacjentów. Na dzień dzisiejszy nie można ich włączyć do żadnego z protokołów przeszczepu wątroby, a chemioterapia wlewem do tętnicy wątrobowej (HAI) nie jest oferowana w Norwegii (ani w żadnym innym kraju europejskim, z wyjątkiem Holandii, o ile badaczom wiadomo). .

Biorąc pod uwagę tak fatalne wyniki dla tych pacjentów, wysoce uzasadnione jest zastosowanie alternatywnej metody leczenia, która może potencjalnie poprawić przeżycie. Chociaż przeszczepianie ma taki potencjał, dostęp do narządów dawcy zawsze będzie ograniczał rzeczywiste zastosowanie takiego leczenia, a włączenie grupy przeszczepiającej do tego badania ma przede wszystkim na celu dowód słuszności: porównanie tego, co mają badacze powód, aby sądzić, że jest to optymalne leczenie.

Stosowanie chemioterapii HAI z FUDR wiąże się z pewnym ryzykiem. W celu założenia cewnika konieczna jest laparotomia, a donoszono, że dowątrobowy wlew FUDR powoduje zapalenie i martwicę dróg żółciowych u niewielkiej części pacjentów. Jednoczesne wlewy steroidów zmniejszają jednak ryzyko tego ostatniego. Doświadczenia opublikowane przez MSKCC (patrz dalej) sugerują jednak, że lek ma niewiele ogólnoustrojowych skutków ubocznych, ponieważ efekt pierwszego przejścia przez wątrobę jest prawie całkowity, tj. uwalnianie aktywnego leku do krążenia ogólnoustrojowego jest minimalne.

IMP do stosowania w tym protokole nie posiada pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Europie. Instytucją, która jest pionierem w leczeniu HAI w CRC, jest Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC) w Nowym Jorku, a dawka jest identyczna z dawką stosowaną w kilku badaniach przeprowadzonych przez MSKCC 14,16 i The Nederlands17.

1.8 Hipoteza badawcza U pacjentów z dużą masą nowotworu i/lub graniczną resekcyjnością przerzutów do wątroby jelita grubego i progresją po chemioterapii ogólnoustrojowej pierwszego rzutu, przeżycie całkowite po leczeniu systemowym w połączeniu z chemioterapią z wlewem do tętnicy wątrobowej (HAI) lub po przeszczepieniu wątroby jest lepsze niż po konwencjonalnej terapii wyłącznie chemioterapia systemowa.