HAI-Floxuridin, vagy Liver-Tx, kombinálva a 2. vonalbeli kemoterápiával szemben a 2. vonalbeli kemoterápiával egyedül kolorektális májmetasztázisokkal és súlyos daganatterheléssel küzdő betegek számára. (EXCALIBUR1+2)

1.1 Háttér – Betegség A vastag- és végbélrák (CRC) a második leggyakoribb rosszindulatú betegség Norvégiában (Cancer in Norway 2017). A betegek körülbelül 50%-ának lesz metasztatikus betegsége a diagnózis idején, vagy később metasztatikus betegség alakul ki. A májmetasztázisok a metasztatikus betegségek leggyakoribb helyei. A májreszekciót tekintik az egyetlen gyógyító kezelési lehetőségnek a májmetasztázisban szenvedő CRC-s betegeknél, azonban a betegeknek csak körülbelül 20%-a alkalmas májreszekcióra. A betegek többsége számára a kezelési lehetőség a palliatív kemoterápia, amelynek átlagos teljes túlélése a kemoterápia kezdetétől körülbelül 2 év és 10-12 hónap a második vonalbeli kemoterápia megkezdésétől számítva.

1.2 Májreszekció kolorektális májmetasztázisok (CRLM) miatt Noha a jó minőségű adatok (randomizált vizsgálatok) hiányoznak, általánosan elfogadott, hogy a colorectalis májmetasztázisok (CRLM) egyetlen gyógyító kezelése a műtét. A májreszekciót általában jól tolerálják és biztonságosak 1 , de egyes betegek korán kiújulnak, és valószínűleg csak korlátozottan vagy egyáltalán nem profitálnak a műtétből. Ezeket nehéz előre beazonosítani. Még három évtizeden át tartó szisztematikus májsebészeti beavatkozások után is hiányoznak a megbízható prognosztikai pontozási rendszerek, amelyek elegendő megkülönböztető erővel rendelkeznének ahhoz, hogy kiválaszthassák a műtétet vagy a nem műtéti kezelést 2, 3. Még a nagyon rossz prognosztikai pontszámokkal rendelkező betegek között is vannak olyanok, akik túlélik a műtétet követően 5 évet 4 és műtét nélkül is 5. Az évtizedek során a reszekálhatóság/nem reszekálhatóság definíciója folyamatosan módosult. Ma minden metasztázis-konfiguráció reszekálhatónak tekinthető mindaddig, amíg a reszekció a becsült teljes májtérfogat legalább 20-30%-át kitevő működő májtérfogatot hagy maga után, működő artériás beáramlással, portális vénás beáramlással, epevezeték kiürítésével és drenázsával. májvéna.

1.3 A szürke zóna Mivel a resectiókat általában jól tolerálják és a megfelelő prognózis szükséges, hajlamosak reszekciót ajánlani azoknak a betegeknek, akiknél határesetben reszekálható CRLM van, vagy akik más nem kedvező tulajdonságokat mutatnak, mint például nagy vagy többszörös metasztázisok. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség korán kiújul, az ilyen reszekciók nettó életminőség-veszteséget és nem kívánt kiadást jelentenek a társadalom számára. A szükségtelen reszekciók elkerülése és a kritikus helyzetben lévő betegek optimális kezelésének biztosítása érdekében fontos az optimális kezelési mód feltárása ebben a szürke zónában, azaz a műtéti előnyök bizonytalanságával rendelkező betegek számára.

1.4 Szisztémás kemoterápia a CRLM-hez A palliatív kemoterápia általában az egyetlen kezelési lehetőség a nem reszekálható betegek túlnyomó többsége számára. A várható átlagos teljes túlélés (OS) az első vonalbeli kemoterápia kezdetétől körülbelül 2 év, az 5 éves OS körülbelül 10%, bár egyes, jó teljesítőképességű betegeknél hosszabb medián túlélést értek el (ECOG 0-1). nincs (K)RAS vagy BRAF mutáció és bal oldali daganatok 6-10. A második vonalbeli kemoterápia kezdetétől számított OS 10-12 hónap 11.

1.5 Májtranszplantáció CRLM-hez A májtranszplantáció (LTX) lehetséges megoldásként merült fel egyes nem reszekálható CRLM-ben szenvedő betegek számára, akik egyébként jó prognózissal rendelkeznek a rendelkezésre álló pontozási rendszerek alapján 12, 13. A nem reszekálható, csak májattétekkel rendelkező betegeknél a vizsgálók korábban 56%-os 5 éves OS-t mutattak ki, szemben az első vonalbeli kemoterápiát kezdő betegek 9%-ával, 6 de a donorszervek hiánya miatt ez soha nem lesz a kezelés gerince. olyan elterjedt betegség kezelésére, mint a CRLM. Azonban az LTX valószínűleg a legjobb kezelési lehetőség a nem reszekálható CRLM csak májbetegségben szenvedő betegeknél.

1.6 Hepatikus artéria infúziós (HAI) kemoterápia a CRLM-hez Az intraartériás kemoterápia biológiai alapja az, hogy a májtumorok vérellátásának nagy részéért a májartéria, nem pedig a portális véna felelős. Egy citotoxikus gyógyszer floxuridin (FUDR) májartériás infúziója (HAI), amely nagyon magas first-pass extrakcióval rendelkezik a májban (kb. 95%), ígéretes eredményeket mutatott a kiválasztott sorozatokban több évtizede 14-16. A Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben (MSKCC, New York, USA) fejlesztették ki, de jelenleg nem elérhető az Európai Unióban, mert a floxuridin nincs regisztrálva. A HAI azonban nem vette meg a lábát, mint a CRLM standard kezelési lehetősége, és a legtöbb publikáció nagyon kevés központból származik. A disszemináció hiányának okai ismeretlenek, de összefügghetnek a kezelési algoritmus összetettségével és a modern randomizált vizsgálatok hiányával. Európában számos hollandiai központ nemrégiben megkezdte a HAI kezelési eljárást adjuváns kezelésként májreszekción átesett CRC-s betegeknél. (Buisman FE et al. Ann. Surg. Oncol. 2019, 26: 4599-4607. A The Nederlands-i vizsgálatba bevont 20 beteg közül kettőnek Clavien-Dindo III. fokozatú szövődménye volt, ismételt műtéttel a lassú áramlási sebességű pumpa és a fordított pumpa cseréje miatt. Az MSKCC-ben és a hollandiai két központban alkalmazott kezelés 0,12 mg FUDR/kg/nap + 35 000 IE heparin + 25 mg dexamethasnon 35 ml NaCL össztérfogatban, folyamatos infúzióban, 14 napon át, dóziscsökkentéssel, ha a májfunkció érintett (2. táblázat). A 15. napon a pumpát kiürítik, és alacsony dózisú heparin oldattal töltik fel folyamatos infúzióhoz, hogy elkerüljék a katéter koagulációját. A 29. napon új ciklus kezdődik. A HAI-kezelést oxaliplatinnal és irinotekánnal kombinálták 5-FU-val kombinálva szisztémás kemoterápiaként 14,16,17. A HAI-t szisztémás gemcitabin-oxaliplatin kezeléssel is kombinálták nem reszekálható intrahepatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél18 D. tanulmányában „Angelica nem reszekálható CRC-s betegekben a válaszarány 76%, a teljes túlélés mediánja 38 hónap volt, és a 49 betegből 23 vált reszekálhatóvá és kapott májreszekciót. A májreszekción átesett betegek 3 éves teljes túlélése 80%. A Pak által végzett vizsgálatban 64 nem reszekálható CRC-beteg közül 33 kapott májreszekciót, 5 éves teljes túlélés mellett 36%. Ezek az eredmények jobbak ahhoz képest, amit a szisztémás kemoterápia jelentett, és a legtöbb vizsgálatban az átlagos teljes túlélés körülbelül 24 hónap. Ezért a szürke zónában lévő CRLM-ben szenvedő betegek optimális kezelése még nincs meghatározva, és határozottan szükség van további vizsgálatokra.

A nagy daganatterheléssel és a határvonalon belüli reszekálhatósággal rendelkező betegek kezelésének optimalizálása érdekében a kutatók három kezelési módot hasonlítanak össze egy randomizált, kontrollált vizsgálatban olyan betegeknél, akiknél a kemoterápiás kezelés első vonalában progresszív betegség van.

1.7 A vizsgálat indoklása és célja A vizsgálat célcsoportját olyan betegek alkotják, akiknek a hagyományos preoperatív kritériumok alapján nagyon rossz prognózisa van. Ezek - a felvételi kritériumok szerint - nagy daganatterheléssel fognak bírni, és előrehaladást mutattak az első vonalbeli szisztémás kemoterápiás kezelés során. A korábbi vizsgálatok alapján ennek a betegcsoportnak csak 30%-a lesz életben két év elteltével. Ezeknek a betegeknek ma csak egy kezelési módja áll rendelkezésre: a 2. vonalbeli szisztémás kemoterápia. Válasz azonban csak a betegek kis hányadánál várható. A mai napig nem fogadhatók el a májtranszplantációs protokollok egyikébe sem, és Norvégiában (a nyomozók tudomása szerint Hollandián kívül más európai országban sem kínálnak hepatikus artériás infúziós (HAI) kemoterápiás kezelést). .

Az ilyen betegek ilyen lehangoló kimenetelével nagyon indokolt egy olyan alternatív módszer, amely javíthatja a túlélést. Míg a transzplantáció ilyen potenciállal rendelkezik, a donorszervekhez való hozzáférés mindig korlátozza az ilyen kezelések valós életben történő használatát, és a transzplantációs csoport bevonása ebbe a vizsgálatba elsősorban az elvek bizonyítása miatt történik: a vizsgálók teljesítményének összehasonlítása érdekében. okkal feltételezhető, hogy az optimális kezelés.

A HAI kemoterápia FUDR-rel történő alkalmazása bizonyos kockázatokkal jár. A katéter alkalmazásához laparotomiára van szükség, és a FUDR intrahepatikus infúziójáról számoltak be, hogy a betegek kis hányadánál epegyulladást és nekrózist okoz. Ez utóbbi kockázatát azonban jelentősen csökkenti az egyidejű szteroid infúzió. Az MSKCC (továbbiakban) által közzétett tapasztalatok azonban azt sugallják, hogy a gyógyszernek kevés szisztémás mellékhatása van, mivel a májban a first-pass hatás közel teljes, azaz minimális az aktív hatóanyag szisztémás keringésbe kerülése.

Az ebben a protokollban használt vizsgálati készítmény nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel az Európában. Az intézmény, amely úttörő szerepet játszott a HAI kezelésében a CRC-ben, a New York-i Memorial Sloan Kettering Hospital (MSKCC), és a dózis megegyezik az MSKCC 14, 16 és a The Nederlands17 több tanulmányában alkalmazott dózissal.

1.8 Kutatási hipotézis Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumorterhelés és/vagy a colorectalis májmetasztázisok határes reszekálhatósága és progressziója az 1. vonalbeli szisztémás kemoterápia során, a teljes túlélés a májartéria infúziós kemoterápiával (HAI) vagy májtranszplantációval kombinált szisztémás terápia után jobb, mint a hagyományos kezelés után. szisztémás kemoterápia önmagában.