再発性多発性硬化症患者におけるVEGFタンパク質発現を介したオクレリズマブの神経保護効果の可能性
再発性多発性硬化症患者におけるVEGFタンパク質発現を介したオクレリズマブの神経保護効果の可能性を分析する観察単中心研究
オクレリズマブ (OCR) は、原因が部分的に不明な神経保護効果により、再発性多発性硬化症 (RMS) および原発性進行性多発性硬化症 (PPMS) に対して承認されたヒト化抗 CD20 抗体です。 その作用機序は主にB細胞の枯渇によって起こると考えられていますが、別の抗CD20薬であるリツキシマブに関する以前の研究では、CD20の結合がプロテインキナーゼC（PKC）の活性化も含むいくつかの細胞内シグナル伝達経路を誘発することが示されています。 興味深いことに、PKC の β アイソフォームは、RNA 結合タンパク質 ELAV/HuR を介して、血管内皮増殖因子 (VEGF) の発現を調節することが知られています。血管内皮増殖因子 (VEGF) は、血管内皮増殖因子 (VEGF) の発現を調節するもので、血管内皮増殖因子 (VEGF) は、血管内皮増殖因子の初期段階で悪影響を与えることが示唆されています。 MS。 したがって、OCRによって発揮される神経保護効果の一部は、PKCβ/HuRカスケードを介したVEGF発現の調節によるものである可能性があるという仮説が立てられています。 主な目的は、OCR 療法によって誘発された末梢血単核球 (PBMC) における VEGF (タンパク質および mRNA) の発現の変動を評価することです。 臨床診療以外に追加の来院は必要ありません。 追加の臨床検査 (VEGF タンパク質発現および PKCbeta/HuR カスケード) は、定期的な血液検査中に採取される追加の血液に対して実行されます。
この研究は、臨床実践に従って新たにOCRを処方されたRMS患者を対象とした、観察的、縦断的、単施設および単群研究である。
この研究は、臨床実践に従って次の訪問で構成されます。
- T0 訪問: OCR の初回投与時に、血液サンプルと臨床/放射線学的 MS データが収集されます。
- T6: OCR 治療の 6 か月後に、血液サンプルと臨床 MS データが収集されます。
- T12 来院: 12 か月の OCR 治療後、血液サンプルと臨床 MS データが収集されます。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
オクレリズマブ (OCR) は、再発性多発性硬化症 (RMS) の成人患者の治療のために、2017 年に FDA によって承認され、2018 年に欧州医薬品庁によって承認されたヒト化モノクローナル抗 CD20 抗体です。 さらに、神経保護効果が示されている OCR は、原発性進行性 MS (PPMS) の早期治療として承認された最初の薬剤です。 現在、OCR は主に CD20 を発現する B 細胞の急速な枯渇を介して作用すると考えられています。 さらに、この枯渇は、他の抗 CD20 抗体で実証されているように、炎症誘発性表現型の減少を特徴とする B 細胞プロファイルの長期にわたる変化を引き起こす可能性が最も高くなります。
興味深いことに、他の抗CD20薬、主にリツキシマブに関する以前の研究では、抗CD20薬がセリン/スレオニンキナーゼやチロシンキナーゼ、c-mycなどの追加の細胞内シグナル伝達経路にも興味深い効果を及ぼすことが示されています。 OCRとリツキシマブの構造的、薬物動態学的、薬力学的な類似点を考慮すると、疾患の進行遅延と神経保護におけるOCRの有効性もそのような細胞内効果に由来するのではないかという仮説が立てられます。
CD20 との結合を通じてリツキシマブによって引き起こされるさまざまな細胞内効果の中で、プロテインキナーゼ C (PKC) 経路の刺激は潜在的に重要です。 PKC という用語は、いくつかのセリン/スレオニン プロテイン キナーゼのファミリーを包含し、そのアイソフォーム β は、特定の PKCβ/HuR/血管内皮増殖因子 (VEGF) 経路を介して、糖尿病性網膜症などの病理学的プロセスに関与していると考えられています (Amadio et al. 2010）。 特に、HuR は ELAV と呼ばれる RNA 結合タンパク質のファミリーに属しており、VEGF を含む標的転写物の合成後の運命の実質的にあらゆる側面に影響を与えることができます。
VEGF は、血管新生、内皮増殖、低酸素に対する細胞応答などの重要なプロセスに関与するシグナル伝達分子です。 MSの病因と進化におけるVEGFの役割の可能性は最近まで研究されていなかったが、VEGFが血液脳関門の増加を媒介するなど、MSの再発段階で重要な有害な役割を果たしている可能性があるという結論を示す証拠は増えている。 (BBB) 透過性は、病気の後期の進行段階で有益な神経保護の役割を果たします。 注目すべきことに、VEGFは血管透過性亢進を促進する主な役割を果たしており、実際、内皮密着結合タンパク質のリン酸化を介してその分解を調節し、最終的にBBB破壊につながります。 さらに、血管の成長も調節し、単球やリンパ球に対して走化性があり、神経炎症を促進します。
興味深いことに、臨床スコアと相関するマウスMOG誘発性MSの急性期のマウス、および臨床疾患再発時のMS患者の血清において、VEGFの有意な増加が観察された。
これらの考察に基づいて、OCR は VEGF 含有量を調節することにより、MS 治療においてさらなる有益な効果を発揮する可能性があります。
このプロジェクトでは、OCR 療法の開始時と継続治療の 6 か月および 12 か月目に RMS 患者の末梢血単核球 (PBMC) における VEGF 発現を評価することにより、細胞内シグナル伝達経路に対する OCR の影響を調査することを目的としています。
特に、この研究の目的は、主に炎症および細胞性免疫のメディエーターとして関与するアイソフォームであると思われる血管新生促進性のVEGF-A 165に焦点を当てることである。
さらに、PKCβ/HuR カスケードも同じ条件で調査されます。 次に、OCR 治療中の疾患活動性が各段階で検査され、VEGF および PKC レベルとも比較されます。
この結果は、MS における抗 CD20 療法の細胞内効果の範囲と重要性をさらに決定する必要性を示す可能性もあります。
この研究は、臨床実践に従って新たにOCRを処方されたRMS患者を対象とした観察的（第4相）縦断的単施設単群研究である。
この研究は、臨床実践に従って次の訪問で構成されます。
- ベースライン/開始 (T0): インフォームドコンセントの署名、包含/除外基準の検証、人口統計学的特徴、臨床病歴記録、併用療法、神経学的病歴記録 (MS 病歴)、MS 発症からの再発数、神経学的検査、拡張障害ステータススケール (EDSS)、多発性硬化症重症度スコア (MSSS)、血液サンプル、オクレリズマブ投与。
- T6：（OCR治療6か月後）有害事象（再発を含む）、神経学的検査、治療変更、EDSS、MSSS、血液サンプル、オクレリズマブ投与。
- T12 (OCR 治療の 12 か月後*)、有害事象 (再発を含む)、神経学的検査、治療変更、EDSS、MSSS、血液サンプル、オクレリズマブ投与。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Cinzia Fattore, MD
- 電話番号：0382 380385
- メール：cinzia.fattore@mondino.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Giulia Mallucci, MD
- 電話番号：0382 380381
- メール：giulia.mallucci@mondino.it
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準
- 参加者は、2017 年に改訂されたマクドナルド基準に従って、RMS の診断を受けている必要があります。
- 参加者は臨床実践に従ってOCR治療を新たに処方されている必要があります
- 少なくとも4週間の高用量のステロイド治療の欠如
- 参加者は、署名されたインフォームドコンセントを与えることができなければなりません。
除外基準
- 参加前4週間以内に臨床的MSが再発した場合
- 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
- MS以外の免疫系の慢性疾患
- 活動性の全身性細菌、ウイルス、または真菌感染症
- OCRアレルギー
- すでに他の介入試験に含まれている
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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VEGFタンパク質レベル
時間枠：12 か月目とベースライン (T0) の比較
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RMS患者のPBMCにおけるVEGFタンパク質の発現を評価するには
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12 か月目とベースライン (T0) の比較
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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VEGFタンパク質レベル
時間枠：6 か月目とベースライン (T0) の比較
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OCR治療前後のRMS患者のPBMCにおけるVEGFタンパク質の発現を評価する。
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6 か月目とベースライン (T0) の比較
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VEGF mRNAレベル
時間枠：ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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OCR治療前後のRMS患者のPBMCにおけるVEGF mRNAの発現を評価する
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ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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PKCβタンパク質レベル
時間枠：ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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OCR治療前後のRMS患者のPBMCにおけるPKCβタンパク質の発現を評価する
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ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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PKCβ mRNA レベル
時間枠：ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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OCR治療前後のRMS患者のPBMCにおけるPKCβ mRNAの発現を評価する
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ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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拡張障害ステータススケール (EDSS)
時間枠：ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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VEGF および PKCβ の発現が OCR 治療前後の MS 重症度に影響を与えるかどうかを評価する。 拡張障害ステータススケール (EDSS) は、多発性硬化症における障害を定量化し、時間の経過に伴う障害レベルの変化を監視する方法です。 EDSS スケールの範囲は 0 から 10 まで 0.5 単位刻みであり、より高いレベルの障害を表します。 |
ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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多発性硬化症重症度スコア (MSSS)
時間枠：ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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VEGF および PKCβ の発現が OCR 治療前後の MS 重症度に影響を与えるかどうかを評価する。 多発性硬化症重症度スコア (MSSS) は、拡張障害ステータススケール (EDSS) のスコアを、同等の罹患期間を持つ患者の障害の分布に関連付けます。 |
ベースライン (T0) から 6 か月目および 12 か月目への変更
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Roberto Bergamaschi, MD、IRCCS Mondino Foundation, Pavia
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Li R, Rezk A, Miyazaki Y, Hilgenberg E, Touil H, Shen P, Moore CS, Michel L, Althekair F, Rajasekharan S, Gommerman JL, Prat A, Fillatreau S, Bar-Or A; Canadian B cells in MS Team. Proinflammatory GM-CSF-producing B cells in multiple sclerosis and B cell depletion therapy. Sci Transl Med. 2015 Oct 21;7(310):310ra166. doi: 10.1126/scitranslmed.aab4176.
- Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Montalban X, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Wolinsky JS, Arnold DL, Klingelschmitt G, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Chin P, Mairon N, Garren H, Kappos L; OPERA I and OPERA II Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234. doi: 10.1056/NEJMoa1601277. Epub 2016 Dec 21.
- Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, de Seze J, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Sauter A, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Garren H, Mairon N, Chin P, Wolinsky JS; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468. Epub 2016 Dec 21.
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- Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, Hensiek AE, Sawcer SJ, Vukusic S, Achiti I, Confavreux C, Coustans M, le Page E, Edan G, McDonnell GV, Hawkins S, Trojano M, Liguori M, Cocco E, Marrosu MG, Tesser F, Leone MA, Weber A, Zipp F, Miterski B, Epplen JT, Oturai A, Sorensen PS, Celius EG, Lara NT, Montalban X, Villoslada P, Silva AM, Marta M, Leite I, Dubois B, Rubio J, Butzkueven H, Kilpatrick T, Mycko MP, Selmaj KW, Rio ME, Sa M, Salemi G, Savettieri G, Hillert J, Compston DA. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity. Neurology. 2005 Apr 12;64(7):1144-51. doi: 10.1212/01.WNL.0000156155.19270.F8.
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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