Okrelitsumabin mahdollinen neuroprotektiivinen vaikutus VEGF-proteiinin ilmentymisen kautta uusiutuvilla multippeliskleroosipotilailla

Ocrelitsumab (OCR) on humanisoitu monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, jonka FDA on hyväksynyt vuonna 2017 ja Euroopan lääkevirasto vuonna 2018 relapsoivaa multippeliskleroosia (RMS) sairastavien aikuispotilaiden hoitoon. Lisäksi, koska OCR on osoittanut hermoja suojaavia vaikutuksia, se on ensimmäinen lääke, joka on koskaan hyväksytty primaarisen progressiivisen MS:n (PPMS) varhaiseen hoitoon. Tällä hetkellä OCR:n uskotaan toimivan enimmäkseen CD20:tä ilmentävien B-solujen nopean ehtymisen kautta. Lisäksi tämä ehtyminen aiheuttaa todennäköisimmin pitkäkestoisia muutoksia B-solujen profiilissa, jolle on tunnusomaista niiden tulehdusta edistävän fenotyypin väheneminen, kuten on osoitettu muilla anti-CD20-vasta-aineilla.

Mielenkiintoista on, että aiemmat tutkimukset muilla anti-CD20-lääkkeillä, pääasiassa rituksimabilla, ovat osoittaneet, että anti-CD20-aineilla on myös mielenkiintoisia vaikutuksia muihin solunsisäisiin signalointireitteihin, kuten seriini/treoniini- ja tyrosiinikinaasit sekä c-myc. Ottaen huomioon OCR:n ja rituksimabin rakenteelliset, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset yhtäläisyydet, voidaan olettaa, että OCR:n teho taudin etenemisen ja hermosolujen suojauksen viivästymisessä saattaa myös johtua tällaisista solunsisäisistä vaikutuksista.

Erilaisten solunsisäisten vaikutusten joukossa, jotka rituksimabi saa aikaan sitoutumalla CD20:een, proteiinikinaasi C:n (PKC) reitin stimulaatiolla on potentiaalista merkitystä. Termi PKC kattaa useiden seriini/treoniiniproteiinikinaasien perheen, joiden isoformi β on osallisena patologisissa prosesseissa, kuten diabeettisessa retinopatiassa, spesifisen PKCβ/HuR/vaskulaarisen endoteelikasvutekijän (VEGF) -reitin kautta (Amadio et ai. 2010). Erityisesti HuR kuuluu ELAV-nimiseen RNA:ta sitovien proteiinien perheeseen, joka pystyy vaikuttamaan käytännöllisesti katsoen mihin tahansa osa-alueeseen kohdistettujen transkriptien synteesin jälkeisessä kohtalossa, mukaan lukien VEGF.

VEGF on signalointimolekyyli, joka osallistuu elintärkeisiin prosesseihin, kuten angiogeneesiin, endoteelin proliferaatioon ja soluvasteeseen hypoksialle. VEGF:n mahdollista roolia MS-taudin patogeneesissä ja evoluutiossa ei ole tutkittu vasta äskettäin, mutta lisääntyvät todisteet viittaavat siihen johtopäätökseen, että VEGF:llä saattaa olla merkittävä haitallinen rooli MS-taudin uusiutumisvaiheessa, esimerkiksi välittämällä veri-aivoesteen kasvua. (BBB) ​​läpäisevyyden, samalla kun sillä on hyödyllinen, hermostoa suojaava rooli taudin myöhäisessä, etenevässä vaiheessa. Huomattakoon, että VEGF:llä on ensisijainen rooli verisuonten hyperpermeabiliteetin edistämisessä. Itse asiassa endoteelin tiiviiden liitosproteiinien fosforylaation kautta moduloi niiden hajoamista, mikä lopulta johtaa BBB:n hajoamiseen. Lisäksi se säätelee myös verisuonten kasvua ja on kemotaktinen monosyyteille ja lymfosyyteille edistäen hermoston tulehdusta.

Mielenkiintoista on, että VEGF:n merkittävä lisääntyminen havaittiin hiirillä hiiren MOG-indusoidun MS:n akuutissa vaiheessa, mikä korreloi kliinisen pistemäärän kanssa, ja MS-potilaiden seerumeissa kliinisen sairauden uusiutumisen aikana.

Näiden näkökohtien perusteella voi olla mahdollista, että OCR:llä on ylimääräinen edullinen vaikutus MS-hoidossa moduloimalla VEGF-pitoisuutta.

Tällä projektilla pyrimme tutkimaan OCR:n vaikutuksia solunsisäisiin signalointireitteihin arvioimalla VEGF:n ilmentymistä RMS-potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC) OCR-hoidon alussa sekä 6 ja 12 kuukauden hoidon jatkuessa.

Erityisesti tutkimuksen tarkoituksena on keskittyä pro-angiogeeniseen VEGF-A 165:een, joka näyttää olevan isoformi pääasiassa tulehduksen ja soluimmuniteetin välittäjänä.

Lisäksi PKCp/HuR-kaskadi tutkitaan samoissa olosuhteissa. Toiseksi sairauden aktiivisuutta OCR-hoidon aikana tutkitaan joka vaiheessa ja verrataan myös VEGF- ja PKC-tasoihin.

Tulokset mahdollisesti osoittavat myös tarpeen määrittää edelleen anti-CD20-hoidon solunsisäisten vaikutusten laajuus ja merkitys MS-taudissa.

Tämä tutkimus on havainnollinen (vaihe 4), pitkittäis-, yksikeskus- ja yksihaaratutkimus RMS-potilailla, joille on äskettäin määrätty OCR kliinisen käytännön mukaisesti.

Tutkimus koostuu kliinisen käytännön mukaisesti seuraavista käynneistä:

• Lähtötilanne/aloitus (T0): tietoisen suostumuksen allekirjoitus, sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien vahvistaminen, demografiset ominaisuudet, kliinisen sairaushistorian tallentaminen, samanaikaiset hoidot, neurologisen historian kirjaaminen (MS-historia), uusiutumisten määrä MS-taudin alkamisesta, neurologinen tutkimus, laajennettu vammaisuus Asteikko (EDSS), multippeliskleroosin vakavuuspisteet (MSSS), verinäyte, okrelitsumabin anto.
• T6: (6 kuukauden OCR-hoidon jälkeen) haittatapahtumat (mukaan lukien pahenemisvaiheet), neurologinen tutkimus, hoidon muutokset, EDSS, MSSS, verinäyte, okrelitsumabin anto.
• T12 (12 kuukauden* OCR-hoidon jälkeen), haittatapahtumat (mukaan lukien pahenemisvaiheet), neurologinen tutkimus, hoidon muutokset, EDSS, MSSS, verinäyte, okrelitsumabin anto.