Az okrelizumab lehetséges neuroprotektív hatása a VEGF fehérje expresszión keresztül visszaeső sclerosis multiplexes betegekben

Az okrelizumab (OCR) egy humanizált monoklonális anti-CD20 antitest, amelyet az FDA 2017-ben, az Európai Gyógyszerügynökség 2018-ban hagyott jóvá Relapszusos Sclerosis Multiplexben (RMS) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. Ezen túlmenően, miután neuroprotektív hatást mutatott, az OCR az első olyan gyógyszer, amelyet valaha is jóváhagytak a primer progresszív SM (PPMS) korai kezelésére. Jelenleg úgy gondolják, hogy az OCR főként a CD20-at expresszáló B-sejtek gyors kimerülésén keresztül fejti ki hatását. Ezenkívül ez a kimerülés nagy valószínűséggel hosszan tartó változásokat okoz a B-sejtek profiljában, amelyet a gyulladást elősegítő fenotípusuk csökkenése jellemez, amint azt más anti-CD20 antitestek is kimutatták.

Érdekesség, hogy más anti-CD20 gyógyszerekkel, főként a rituximabbal végzett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az anti-CD20 szerek további intracelluláris jelátviteli útvonalakra is érdekesek, mint például a szerin/treonin és tirozin kinázok, valamint a c-myc. Figyelembe véve az OCR és a rituximab közötti szerkezeti, farmakokinetikai és farmakodinamikai hasonlóságokat, feltételezhető, hogy az OCR hatékonysága a betegség progressziójának késleltetésében és a neuroprotekcióban az ilyen intracelluláris hatásokból is eredhet.

A rituximab által a CD20-hoz való kötődésen keresztül kiváltott különféle intracelluláris hatások közül a Protein Kinase C (PKC) útvonal stimulálása potenciális jelentőséggel bír. A PKC kifejezés számos szerin/treonin protein kináz családját öleli fel, amelyek közül a β izoforma specifikus PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) útvonalon keresztül kóros folyamatokban, például diabéteszes retinopátiában is szerepet játszik (Amadio et al. 2010). Nevezetesen, a HuR az ELAV-nak nevezett RNS-kötő fehérjék családjába tartozik, amelyek képesek befolyásolni a megcélzott transzkriptumok szintézis utáni sorsának gyakorlatilag bármely aspektusát, beleértve a VEGF-et is.

A VEGF egy jelzőmolekula, amely olyan létfontosságú folyamatokban vesz részt, mint az angiogenezis, az endothel proliferáció és a hipoxiára adott sejtválasz. A VEGF lehetséges szerepét az SM patogenezisében és evolúciójában egészen a közelmúltig nem tárták fel, de egyre több bizonyíték arra enged következtetni, hogy a VEGF jelentős káros szerepet játszhat az SM visszaeső szakaszában, például a vér-agy gát növekedésének közvetítésével. (BBB) ​​permeabilitását, miközben előnyös, neuroprotektív szerepet játszik a betegség késői, progresszív szakaszában. Megjegyzendő, hogy a VEGF-nek elsődleges szerepe van az érrendszeri hiperpermeabilitás elősegítésében, ugyanis az endothel szoros junction fehérjék foszforilációja révén modulálja lebomlásukat, ami végül a BBB megzavarásához vezet. Ezenkívül szabályozza az erek növekedését, és kemotaktikus hatású a monociták és limfociták számára, elősegítve az ideggyulladást.

Érdekesség, hogy a VEGF szignifikáns növekedését figyelték meg egerekben az egér MOG-indukált SM akut fázisában, ami korrelál a klinikai pontszámmal, valamint az MS-betegek szérumában a klinikai betegség relapszusai során.

Ezen megfontolások alapján elképzelhető, hogy az OCR további jótékony hatást fejt ki az SM terápiában a VEGF-tartalom módosításával.

Ezzel a projekttel az OCR intracelluláris jelátviteli útvonalakra kifejtett hatását kívánjuk feltárni az RMS-betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) az OCR-terápia kezdetén, valamint a 6 és 12 hónapos kezelés utáni VEGF expressziójának felmérésével.

A vizsgálat célja különösen az, hogy a pro-angiogén VEGF-A 165-re összpontosítson, amely úgy tűnik, hogy az izoforma főként a gyulladás és a celluláris immunitás közvetítőjeként vesz részt.

Továbbá a PKCβ/HuR kaszkádot azonos körülmények között vizsgáljuk. Másodszor, az OCR kezelés során a betegség aktivitását minden lépésben megvizsgáljuk, és összehasonlítjuk a VEGF és PKC szintekkel.

Az eredmények azt is bizonyítják, hogy szükség van az anti-CD20 terápia intracelluláris hatásának mértékének és jelentőségének további meghatározására SM-ben.

Ez a vizsgálat megfigyeléses (4. fázis), longitudinális, monocentrikus és egykarú vizsgálat olyan RMS-ben szenvedő betegeken, akiknek a klinikai gyakorlat szerint újonnan OCR-t írtak fel.

A vizsgálat a klinikai gyakorlat szerint a következő látogatásokból áll:

• Alapállapot/kezdet (T0): tájékozott beleegyező aláírás, befogadási/kizárási kritériumok ellenőrzése, demográfiai jellemzők, klinikai anamnézis rögzítése, egyidejű terápiák, neurológiai anamnézis felvétel (MS anamnézis), relapszusok száma az SM kezdetétől, neurológiai vizsgálat, kiterjesztett rokkantsági állapot Skála (EDSS), a sclerosis multiplex súlyossági pontszáma (MSSS), vérminta, okrelizumab beadása.
• T6: (6 hónapos OCR kezelés után) nemkívánatos események (beleértve a relapszusokat is), neurológiai vizsgálat, terápiaváltások, EDSS, MSSS, vérminta, okrelizumab adása.
• T12 (12 hónapos* OCR-kezelés után), nemkívánatos események (beleértve a relapszusokat), neurológiai vizsgálat, terápiás változások, EDSS, MSSS, vérminta, okrelizumab adása.