Możliwy efekt neuroprotekcyjny okrelizumabu poprzez ekspresję białka VEGF u pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego

Okrelizumab (OCR) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 zatwierdzonym przez FDA w 2017 r. oraz przez Europejską Agencję Leków w 2018 r. do leczenia dorosłych pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym (RMS). Ponadto, wykazując działanie neuroprotekcyjne, OCR jest pierwszym lekiem zatwierdzonym do wczesnego leczenia pierwotnie postępującego SM (PPMS). Obecnie uważa się, że OCR działa głównie poprzez szybkie wyczerpanie komórek B wyrażających CD20. Dodatkowo ten niedobór najprawdopodobniej powoduje długotrwałe zmiany w profilu limfocytów B, charakteryzujące się redukcją ich fenotypu prozapalnego, co wykazano w przypadku innych przeciwciał anty-CD20.

Co ciekawe, wcześniejsze badania nad innymi lekami anty-CD20, głównie rytuksymabem, wykazały, że środki anty-CD20 wywierają również interesujący wpływ na dodatkowe wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, takie jak te obejmujące kinazy serynowo-treoninowe i tyrozynowe, jak również c-myc. Biorąc pod uwagę podobieństwa strukturalne, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne między OCR i rytuksymabem, można postawić hipotezę, że skuteczność OCR w opóźnianiu progresji choroby i neuroprotekcji może również wynikać z takich efektów wewnątrzkomórkowych.

Wśród różnych efektów wewnątrzkomórkowych wywoływanych przez rytuksymab poprzez wiązanie z CD20 potencjalne znaczenie ma stymulacja szlaku kinazy białkowej C (PKC). Termin PKC obejmuje rodzinę kilku kinaz białkowych serynowo/treoninowych, których izoforma β jest zaangażowana w procesy patologiczne, takie jak retinopatia cukrzycowa, poprzez specyficzny szlak PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Amadio i in. 2010). Warto zauważyć, że HuR należy do rodziny białek wiążących RNA, nazwanych ELAV, które są w stanie wpływać na praktycznie każdy aspekt losu docelowych transkryptów po syntezie, w tym VEGF.

VEGF jest cząsteczką sygnalizacyjną zaangażowaną w procesy życiowe, takie jak angiogeneza, proliferacja śródbłonka i odpowiedź komórkowa na niedotlenienie. Możliwa rola VEGF w patogenezie i ewolucji stwardnienia rozsianego nie była badana aż do niedawna, ale coraz więcej dowodów wskazuje na wniosek, że VEGF może odgrywać znaczącą szkodliwą rolę w nawracającym stadium stwardnienia rozsianego, na przykład pośrednicząc we wzroście bariery krew-mózg (BBB), odgrywając jednocześnie korzystną, neuroprotekcyjną rolę w późnej, postępującej fazie choroby. Warto zauważyć, że VEGF odgrywa główną rolę w promowaniu zwiększonej przepuszczalności naczyń, w rzeczywistości poprzez fosforylację śródbłonkowych białek połączeń ścisłych moduluje ich degradację, ostatecznie prowadząc do przerwania BBB. Ponadto reguluje również wzrost naczyń i jest chemotaktyczny dla monocytów i limfocytów, sprzyjając zapaleniu nerwów.

Co ciekawe, znaczny wzrost VEGF zaobserwowano u myszy w ostrej fazie mysiego MS wywołanego przez MOG, co koreluje z oceną kliniczną, oraz w surowicach pacjentów z SM podczas klinicznych nawrotów choroby.

Na podstawie tych rozważań możliwe jest, że OCR wywiera dodatkowy korzystny wpływ w terapii stwardnienia rozsianego poprzez modulację zawartości VEGF.

Celem tego projektu jest zbadanie wpływu OCR na wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe poprzez ocenę ekspresji VEGF w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) pacjentów z RMS na początku terapii OCR, a także po 6 i 12 miesiącach trwającego leczenia.

W szczególności celem badania jest skupienie się na proangiogennym VEGF-A 165, który wydaje się być izoformą zaangażowaną głównie jako mediator stanu zapalnego i odporności komórkowej.

Ponadto kaskada PKCβ/HuR będzie badana w tych samych warunkach. Po drugie, aktywność choroby podczas leczenia OCR będzie badana na każdym etapie, a także porównywana z poziomami VEGF i PKC.

Wyniki prawdopodobnie wykażą również konieczność dalszego określania zakresu i znaczenia wewnątrzkomórkowych efektów terapii anty-CD20 w SM.

To badanie jest badaniem obserwacyjnym (faza 4), podłużnym, jednoośrodkowym i jednoramiennym, u pacjentów z RMS, którym niedawno przepisano OCR zgodnie z praktyką kliniczną.

Badanie składa się z następujących wizyt zgodnie z praktyką kliniczną:

• Wartość wyjściowa/początkowa (T0): podpis świadomej zgody, weryfikacja kryteriów włączenia/wyłączenia, charakterystyka demograficzna, rejestracja klinicznej historii medycznej, terapie towarzyszące, rejestracja historii neurologicznej (historia SM), liczba nawrotów od początku SM, badanie neurologiczne, rozszerzony status niepełnosprawności Skala (EDSS), skala ciężkości stwardnienia rozsianego (MSSS), próbka krwi, podawanie okrelizumabu.
• T6: (po 6 miesiącach leczenia OCR) zdarzenia niepożądane (w tym nawroty), badanie neurologiczne, zmiany terapii, EDSS, MSSS, próbka krwi, podanie okrelizumabu.
• T12 (po 12 miesiącach* leczenia OCR), zdarzenia niepożądane (w tym nawroty), badanie neurologiczne, zmiany terapii, EDSS, MSSS, próbka krwi, podanie okrelizumabu.