Возможный нейропротекторный эффект окрелизумаба посредством экспрессии белка VEGF у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом

Окрелизумаб (OCR) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к CD20, одобренное FDA в 2017 г. и Европейским агентством по лекарственным средствам в 2018 г. для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS). Кроме того, продемонстрировав нейропротекторный эффект, OCR является первым препаратом, когда-либо одобренным для раннего лечения первично-прогрессирующего рассеянного склероза (ППРС). В настоящее время считается, что OCR в основном действует за счет быстрого истощения В-клеток, экспрессирующих CD20. Кроме того, это истощение, скорее всего, вызывает длительные изменения в профиле В-клеток, характеризующиеся снижением их провоспалительного фенотипа, как показано с другими антителами против CD20.

Интересно, что предыдущие исследования других анти-CD20-препаратов, главным образом ритуксимаба, показали, что анти-CD20-препараты также оказывают интересные эффекты на дополнительные внутриклеточные сигнальные пути, такие как серин/треониновые и тирозинкиназы, а также c-myc. Учитывая структурное, фармакокинетическое и фармакодинамическое сходство между OCR и ритуксимабом, можно предположить, что эффективность OCR в замедлении прогрессирования заболевания и нейропротекции также может быть связана с такими внутриклеточными эффектами.

Среди различных внутриклеточных эффектов, вызываемых ритуксимабом посредством связывания с CD20, стимуляция пути протеинкиназы С (ПКС) имеет потенциальное значение. Термин PKC охватывает семейство нескольких серин/треониновых протеинкиназ, изоформа β которых участвует в патологических процессах, таких как диабетическая ретинопатия, посредством специфического пути PKCβ/HuR/васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) (Amadio et al. 2010). Примечательно, что HuR принадлежит к семейству РНК-связывающих белков, названных ELAV, которые способны влиять практически на любой аспект постсинтезной судьбы транскриптов-мишеней, включая VEGF.

VEGF представляет собой сигнальную молекулу, участвующую в жизненно важных процессах, таких как ангиогенез, эндотелиальная пролиферация и клеточный ответ на гипоксию. Возможная роль VEGF в патогенезе и эволюции РС до недавнего времени не изучалась, но все больше данных указывает на вывод о том, что VEGF может играть значительную пагубную роль на рецидивирующей стадии РС, например, опосредуя увеличение гематоэнцефалического барьера. (ГЭБ) проницаемость, играя при этом полезную нейропротекторную роль на поздней, прогрессирующей стадии заболевания. Следует отметить, что VEGF играет основную роль в содействии гиперпроницаемости сосудов, действительно посредством фосфорилирования эндотелиальных белков плотного соединения модулирует их деградацию, что в конечном итоге приводит к разрушению ГЭБ. Кроме того, он также регулирует рост сосудов и оказывает хемотаксическое действие на моноциты и лимфоциты, способствуя нейровоспалению.

Интересно, что значительное увеличение VEGF наблюдалось у мышей в острой фазе мышиного MOG-индуцированного РС, что коррелирует с клинической оценкой, а также в сыворотке пациентов с РС во время клинических рецидивов заболевания.

Исходя из этих соображений, возможно, что OCR оказывает дополнительный положительный эффект при терапии РС, модулируя содержание VEGF.

В рамках этого проекта мы стремимся изучить влияние OCR на внутриклеточные сигнальные пути путем оценки экспрессии VEGF в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов с РРС в начале терапии OCR, а также через 6 и 12 месяцев продолжающегося лечения.

В частности, цель исследования состоит в том, чтобы сосредоточиться на проангиогенном VEGF-A 165, изоформа которого, по-видимому, в основном участвует в качестве медиатора воспаления и клеточного иммунитета.

Далее в тех же условиях будет исследован каскад PKCβ/HuR. Во-вторых, активность заболевания во время лечения OCR будет проверяться на каждом этапе, а также сравниваться с уровнями VEGF и PKC.

Результаты также, возможно, продемонстрируют необходимость дальнейшего определения степени и значимости внутриклеточных эффектов анти-CD20-терапии при РС.

Это исследование представляет собой обсервационное (фаза 4), лонгитюдное, моноцентровое и одногрупповое исследование у пациентов с РРС, которым недавно назначили ОКР в соответствии с клинической практикой.

Исследование состоит из следующих визитов в соответствии с клинической практикой:

• Исходный уровень/начало (T0): подпись информированного согласия, проверка критериев включения/исключения, демографические характеристики, запись клинического анамнеза, сопутствующая терапия, запись неврологического анамнеза (история РС), количество рецидивов с начала РС, неврологическое обследование, статус расширенной инвалидности Шкала (EDSS), шкала тяжести рассеянного склероза (MSSS), образец крови, введение окрелизумаба.
• T6: (через 6 месяцев лечения OCR) нежелательные явления (включая рецидивы), неврологическое обследование, изменение терапии, EDSS, MSSS, образец крови, введение окрелизумаба.
• T12 (через 12 месяцев* лечения OCR), нежелательные явления (включая рецидивы), неврологическое обследование, изменение терапии, EDSS, MSSS, образец крови, введение окрелизумаба.