Ocrelizumab 通过 VEGF 蛋白表达对复发性多发性硬化症患者可能产生的神经保护作用

Ocrelizumab (OCR) 是一种人源化单克隆抗 CD20 抗体，于 2017 年获得 FDA 批准，并于 2018 年获得欧洲药品管理局批准，用于治疗患有复发性多发性硬化症（RMS）的成年患者。 此外，OCR 已显示出神经保护作用，是第一种被批准用于早期治疗原发性进展型多发性硬化症 (PPMS) 的药物。 目前，OCR 被认为主要通过快速消耗表达 CD20 的 B 细胞发挥作用。 此外，这种耗竭很可能导致 B 细胞特征的长期变化，其特征是其促炎表型减少，正如其他抗 CD20 抗体所证明的那样。

有趣的是，之前对其他抗 CD20 药物（主要是利妥昔单抗）的研究表明，抗 CD20 药物也对其他细胞内信号通路发挥有趣的作用，例如涉及丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶以及 c-myc 的信号通路。 考虑到 OCR 和利妥昔单抗在结构、药代动力学和药效学方面的相似性，可以假设 OCR 在延缓疾病进展和神经保护方面的功效也可能源于这种细胞内效应。

在利妥昔单抗通过与 CD20 结合引起的各种细胞内效应中，蛋白激酶 C (PKC) 通路的刺激具有潜在意义。 术语 PKC 包括几个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其中同种型 β 通过特定的 PKCβ/HuR/血管内皮生长因子 (VEGF) 通路参与病理过程，例如糖尿病性视网膜病变（Amadio 等人，2008 年）。 2010）。 值得注意的是，HuR 属于一个名为 ELAV 的 RNA 结合蛋白家族，它几乎能够影响目标转录本合成后命运的任何方面，包括 VEGF。

VEGF 是一种信号分子，参与血管生成、内皮增殖和细胞对缺氧的反应等重要过程。 VEGF 在 MS 发病机制和进化中的可能作用直到最近才得到探索，但越来越多的证据表明 VEGF 可能在 MS 的复发阶段发挥重要的有害作用，例如通过介导血脑屏障的增加(BBB) 渗透性，同时在疾病的晚期、进展阶段发挥有益的神经保护作用。 值得注意的是，VEGF 在促进血管通透性过高方面起着主要作用，实际上是通过内皮紧密连接蛋白的磷酸化调节它们的降解，最终导致 BBB 破坏。 此外，它还调节血管生长并对单核细胞和淋巴细胞趋化，促进神经炎症。

有趣的是，在小鼠 MOG 诱导的 MS 急性期观察到 VEGF 显着增加，这与临床评分相关，并且在临床疾病复发期间在 MS 患者的血清中观察到。

基于这些考虑，OCR 可能通过调节 VEGF 含量在 MS 治疗中发挥额外的有益作用。

通过这个项目，我们旨在通过评估 RMS 患者在 OCR 治疗开始时以及持续治疗 6 个月和 12 个月时外周血单核细胞 (PBMC) 中的 VEGF 表达来探索 OCR 对细胞内信号通路的影响。

特别是，该研究的目的是关注促血管生成 VEGF-A 165，它似乎是主要参与炎症和细胞免疫调节的亚型。

此外，将在相同条件下研究 PKCβ/HuR 级联。 其次，在 OCR 治疗期间的每一步都将检查疾病活动，并与 VEGF 和 PKC 水平进行比较。

结果也可能表明有必要进一步确定 MS 中抗 CD20 疗法的细胞内效应的程度和重要性。

这项研究是一项观察性（第 4 期）、纵向、单中心和单臂研究，研究对象是根据临床实践新开具 OCR 处方的 RMS 患者。

根据临床实践，该研究包括以下访问：

• 基线/开始 (T0)：知情同意书签名、纳入/排除标准验证、人口统计学特征、临床病史记录、伴随治疗、神经病史记录（MS 病史）、MS 发作后的复发次数、神经学检查、扩大残疾状况量表 (EDSS)、多发性硬化症严重程度评分 (MSSS)、血液样本、ocrelizumab 给药。
• T6：（OCR 治疗 6 个月后）不良事件（包括复发）、神经系统检查、治疗变化、EDSS、MSSS、血样、ocrelizumab 给药。
• T12（OCR 治疗 12 个月* 后）、不良事件（包括复发）、神经系统检查、治疗变化、EDSS、MSSS、血样、ocrelizumab 给药。