Možný neuroprotektivní účinek ocrelizumabu prostřednictvím exprese proteinu VEGF u pacientů s relapsující roztroušenou sklerózou

Ocrelizumab (OCR) je humanizovaná monoklonální protilátka proti CD20 schválená FDA v roce 2017 a Evropskou lékovou agenturou v roce 2018 pro léčbu dospělých pacientů s recidivující roztroušenou sklerózou (RMS). Kromě toho, protože vykazoval neuroprotektivní účinky, je OCR vůbec prvním lékem schváleným pro časnou léčbu primární progresivní RS (PPMS). V současné době se předpokládá, že OCR většinou působí prostřednictvím rychlého vyčerpání B buněk exprimujících CD20. Navíc tato deplece s největší pravděpodobností způsobuje dlouhodobé změny v profilu B lymfocytů, charakterizované snížením jejich prozánětlivého fenotypu, jak bylo prokázáno u jiných anti-CD20 protilátek.

Zajímavé je, že předchozí studie jiných anti-CD20 léků, zejména rituximabu, ukázaly, že anti-CD20 látky také vykazují zajímavé účinky na další intracelulární signální dráhy, jako jsou ty, které zahrnují serin/threonin a tyrosin kinázy, stejně jako c-myc. S ohledem na strukturální, farmakokinetické a farmakodynamické podobnosti mezi OCR a rituximabem lze předpokládat, že účinnost OCR při oddálení progrese onemocnění a neuroprotekci může také pramenit z takových intracelulárních účinků.

Mezi různými intracelulárními účinky vyvolanými rituximabem prostřednictvím vazby s CD20 má potenciální význam stimulace dráhy proteinkinázy C (PKC). Termín PKC zahrnuje rodinu několika serin/threonin proteinkináz, jejichž isoforma p se účastní patologických procesů, jako je diabetická retinopatie, prostřednictvím specifické dráhy PKCp/HuR/vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) (Amadio et al. 2010). Zejména HuR patří do rodiny RNA-vazebných proteinů, pojmenovaných ELAV, které jsou schopny ovlivnit prakticky jakýkoli aspekt post-syntetického osudu cílených transkriptů, včetně VEGF.

VEGF je signální molekula zapojená do životně důležitých procesů, jako je angiogeneze, endoteliální proliferace a buněčná odpověď na hypoxii. Možná role VEGF v patogenezi a evoluci RS nebyla donedávna prozkoumána, ale narůstající důkazy poukazují na závěr, že VEGF může hrát významnou škodlivou roli v recidivující fázi RS, například zprostředkováním zvýšení hematoencefalické bariéry (BBB) ​​permeability, přičemž hraje prospěšnou, neuroprotektivní roli v pozdním, progresivním stádiu onemocnění. Je třeba poznamenat, že VEGF má primární roli v podpoře vaskulární hyperpermeability, skutečně prostřednictvím fosforylace endoteliálních proteinů těsného spojení moduluje jejich degradaci, což nakonec vede k narušení BBB. Dále také reguluje růst cév a je chemotaktický pro monocyty a lymfocyty, čímž podporuje neurozánět.

Zajímavé je, že významné zvýšení VEGF bylo pozorováno u myší v akutní fázi myší RS indukované MOG, které koreluje s klinickým skóre, a v séru pacientů s RS během klinických relapsů onemocnění.

Na základě těchto úvah je možné, že OCR má další příznivý účinek v terapii RS modulací obsahu VEGF.

V rámci tohoto projektu se zaměřujeme na zkoumání účinků OCR na intracelulární signální dráhy hodnocením exprese VEGF v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) pacientů s RMS na začátku léčby OCR, stejně jako po 6 a 12 měsících probíhající léčby.

Účelem této studie je zejména zaměřit se na proangiogenní VEGF-A 165, který se zdá být izoformou zapojený hlavně jako mediátor zánětu a buněčné imunity.

Dále bude za stejných podmínek zkoumána kaskáda PKCp/HuR. Za druhé, aktivita onemocnění během léčby OCR bude zkoumána v každém kroku a také porovnána s hladinami VEGF a PKC.

Výsledky také možná prokáží nutnost dalšího stanovení rozsahu a významu intracelulárních účinků anti-CD20 terapie u RS.

Tato studie je observační (fáze 4), longitudinální, monocentrická a jednoramenná studie u pacientů s RMS, kterým je nově předepisována OCR podle klinické praxe.

Studie se skládá z následujících návštěv podle klinické praxe:

• Výchozí stav/zahájení (T0): podpis informovaného souhlasu, ověření kritérií zařazení/vyloučení, demografické charakteristiky, záznam klinické anamnézy, souběžné terapie, záznam neurologické anamnézy (anamnéza RS), počet relapsů od počátku RS, neurologické vyšetření, rozšířený stav postižení Stupnice (EDSS), skóre závažnosti roztroušené sklerózy (MSSS), krevní vzorek, podávání ocrelizumabu.
• T6: (po 6 měsících léčby OCR) nežádoucí účinky (včetně relapsů), neurologické vyšetření, změny terapií, EDSS, MSSS, krevní vzorek, podání ocrelizumabu.
• T12 (po 12 měsících* léčby OCR), nežádoucí účinky (včetně relapsů), neurologické vyšetření, změny terapií, EDSS, MSSS, krevní vzorek, podání ocrelizumabu.