Den mulige nevroprotektive effekten av Ocrelizumab via VEGF-proteinekspresjon hos pasienter med residiverende multippel sklerose

Ocrelizumab (OCR) er et humanisert monoklonalt anti-CD20-antistoff godkjent av FDA i 2017 og av European Medicines Agency i 2018 for behandling av voksne pasienter med relapsing multippel sklerose (RMS). I tillegg, etter å ha vist nevrobeskyttende effekter, er OCR det første stoffet som noen gang er godkjent for tidlig behandling av primær progressiv MS (PPMS). Foreløpig antas OCR for det meste å virke via den raske uttømmingen av B-cellene som uttrykker CD20. I tillegg forårsaker denne uttømmingen mest sannsynlig langvarige endringer i profilen til B-celler, karakterisert ved en reduksjon av deres pro-inflammatoriske fenotype, som vist med andre anti-CD20-antistoffer.

Av interesse har tidligere studier på andre anti-CD20-medisiner, hovedsakelig rituximab, vist at anti-CD20-midler også utøver interessante effekter på ytterligere intracellulære signalveier, slik som de som involverer serin/treonin og tyrosinkinaser, samt c-myc. Tatt i betraktning de strukturelle, farmakokinetiske og farmakodynamiske likhetene mellom OCR og rituximab, kan det antas at effekten av OCR for å forsinke sykdomsprogresjon og nevrobeskyttelse også kan stamme fra slike intracellulære effekter.

Blant de ulike intracellulære effektene som fremkalles av rituximab gjennom bindingen med CD20, er stimulering av proteinkinase C (PKC)-veien av potensiell betydning. Begrepet PKC omfatter en familie av flere serin/treonin-proteinkinaser hvorav isoformen β har vært implisert i patologiske prosesser, slik som diabetisk retinopati, via en spesifikk PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-vei (Amadio et al. 2010). Spesielt tilhører HuR en familie av RNA-bindende proteiner, kalt ELAV, som er i stand til å påvirke praktisk talt alle aspekter av skjebnen etter syntese til de målrettede transkripsjonene, inkludert VEGF.

VEGF er et signalmolekyl involvert i vitale prosesser som angiogenese, endotelproliferasjon og cellulær respons på hypoksi. Den mulige rollen til VEGF i MS-patogenese og -evolusjon har ikke blitt utforsket før nylig, men stadig flere bevis peker på konklusjonen om at VEGF kan spille en betydelig skadelig rolle i tilbakefallsstadiet av MS, for eksempel ved å mediere en økning i blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​permeabilitet, mens de spiller en gunstig, nevrobeskyttende rolle i det sene, progressive stadiet av sykdommen. Merk at VEGF har en primær rolle i å fremme vaskulær hyperpermeabilitet, faktisk via fosforylering av endoteliale tight junction-proteiner modulerer deres nedbrytning, og fører til slutt til BBB-forstyrrelse. Videre regulerer den også karvekst og er kjemotaktisk for monocytter og lymfocytter, og fremmer nevroinflammasjon.

Av interesse ble en signifikant økning i VEGF observert hos mus i den akutte fasen av murin MOG-indusert MS, som korrelerer med den kliniske poengsummen, og i sera fra MS-pasienter under tilbakefall av klinisk sykdom.

Basert på disse betraktningene, kan det være mulig at OCR utøver en ytterligere gunstig effekt i MS-terapi ved å modulere VEGF-innhold.

Med dette prosjektet tar vi sikte på å utforske effekten av OCR på intracellulære signalveier ved å vurdere VEGF-ekspresjon i perifere blodmononukleære celler (PBMCs) hos RMS-pasienter ved begynnelsen av OCR-terapi, samt ved 6 og 12 måneders pågående behandling.

Spesielt er formålet med studien å fokusere på den pro-angiogene VEGF-A 165, som ser ut til å være isoformen hovedsakelig involvert som mediator av betennelse og cellulær immunitet.

Videre vil PKCβ/HuR-kaskaden bli undersøkt under de samme forholdene. For det andre vil sykdomsaktivitet under OCR-behandling bli undersøkt ved hvert trinn, og også sammenlignet med VEGF- og PKC-nivåer.

Resultatene vil muligens også demonstrere en nødvendighet for ytterligere å bestemme omfanget og betydningen av intracellulære effekter av anti-CD20-terapi ved MS.

Denne studien er en observasjonsstudie (fase 4), longitudinell, monosenter- og enarmsstudie på pasienter med RMS som nylig er foreskrevet med OCR i henhold til klinisk praksis.

Studien består av følgende besøk i henhold til klinisk praksis:

• Grunnlinje/start (T0): signatur for informert samtykke, verifisering av inklusjons-/eksklusjonskriterier, demografiske karakteristika, registrering av klinisk sykehistorie, samtidige behandlinger, registrering av nevrologisk historie (MS-historie), antall tilbakefall fra MS-debut, nevrologisk undersøkelse, utvidet funksjonshemmingsstatus Skala (EDSS), Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), blodprøve, administrering av ocrelizumab.
• T6: (etter 6 måneders OCR-behandling) bivirkninger (inkludert tilbakefall), nevrologisk undersøkelse, behandlingsendringer, EDSS, MSSS, blodprøve, administrering av ocrelizumab.
• T12 (etter 12 måneder* med OCR-behandling), bivirkninger (inkludert tilbakefall), nevrologisk undersøkelse, behandlingsendringer, EDSS, MSSS, blodprøve, administrering av ocrelizumab.