재발성 다발성 경화증 환자에서 VEGF 단백질 발현을 통한 Ocrelizumab의 가능한 신경보호 효과

OCR(Ocrelizumab)은 성인 재발성 다발성 경화증(RMS) 환자 치료를 위해 2017년 FDA와 2018년 유럽 의약품청(European Medicines Agency)에서 승인된 인간화 단일클론 항CD20 항체입니다. 또한 신경 보호 효과를 보인 OCR은 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS)의 조기 치료용으로 승인된 최초의 약물입니다. 현재 OCR은 대부분 CD20을 발현하는 B 세포의 급속한 고갈을 통해 작용하는 것으로 생각됩니다. 또한, 이 고갈은 다른 항-CD20 항체에서 입증된 바와 같이 염증 유발 표현형의 감소를 특징으로 하는 B 세포의 프로필에 오래 지속되는 변화를 일으킬 가능성이 높습니다.

흥미롭게도, 다른 항-CD20 약물, 주로 리툭시맙에 대한 이전 연구는 항-CD20 제제가 c-myc뿐만 아니라 세린/트레오닌 및 티로신 키나제와 관련된 것과 같은 추가 세포내 신호 경로에도 흥미로운 효과를 발휘한다는 것을 보여주었습니다. OCR과 리툭시맙 사이의 구조적, 약동학 및 약력학적 유사성을 고려할 때 질병 진행 지연 및 신경 보호에 대한 OCR의 효능이 이러한 세포 내 효과에서 유래할 수도 있다는 가설을 세울 수 있습니다.

리툭시맙이 CD20과의 결합을 통해 유도하는 다양한 세포 내 효과 중에서 PKC(Protein Kinase C) 경로의 자극은 잠재적으로 중요합니다. PKC라는 용어는 특정 PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF) 경로를 통해 당뇨병성 망막병증과 같은 병리학적 과정에 이소형 β가 연루된 몇 가지 세린/트레오닌 단백질 키나아제 계열을 포함합니다(Amadio et al. 2010). 특히, HuR은 VEGF를 포함하여 표적 전사체의 합성 후 운명의 거의 모든 측면에 영향을 미칠 수 있는 ELAV라는 RNA 결합 단백질 계열에 속합니다.

VEGF는 혈관 신생, 내피 증식 및 저산소증에 대한 세포 반응과 같은 중요한 과정에 관여하는 신호 분자입니다. MS 병인 및 진화에서 VEGF의 가능한 역할은 최근까지 탐구되지 않았지만 증거가 쌓이면 VEGF가 예를 들어 혈뇌 장벽의 증가를 매개함으로써 MS의 재발 단계에서 중요한 유해한 역할을 할 수 있다는 결론을 내립니다. (BBB) ​​침투성, 질병의 후기 진행 단계에서 유익한 신경 보호 역할을 수행합니다. 참고로, VEGF는 혈관 과투과성을 촉진하는 데 일차적인 역할을 하며, 실제로 내피 밀착 연접 단백질의 인산화를 통해 단백질 분해를 조절하여 최종적으로 BBB 파괴를 초래합니다. 또한 혈관 성장을 조절하고 단핵구와 림프구에 대한 주화성으로 신경 염증을 촉진합니다.

흥미롭게도, VEGF의 유의한 증가는 임상 점수와 상관관계가 있는 뮤린 MOG 유발 MS의 급성기에 있는 마우스와 임상 질병 재발 동안 MS 환자의 혈청에서 관찰되었습니다.

이러한 고려 사항을 기반으로 OCR이 VEGF 함량을 조절하여 MS 치료에 추가적인 유익한 효과를 발휘할 수 있습니다.

이 프로젝트를 통해 우리는 OCR 치료 시작 시점과 진행 중인 치료 6개월 및 12개월 시점에 RMS 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 VEGF 발현을 평가하여 세포 내 신호 전달 경로에 대한 OCR의 효과를 탐구하는 것을 목표로 합니다.

특히, 염증 및 세포면역의 매개체로 주로 관여하는 isoform으로 보이는 pro-angiogenic VEGF-A 165에 초점을 맞추는 것이 연구의 목적이다.

또한, 동일한 조건에서 PKCβ/HuR 캐스케이드를 조사할 것이다. 둘째, OCR 치료 중 질병 활동을 모든 단계에서 검사하고 VEGF 및 PKC 수준과 비교합니다.

결과는 또한 MS에서 항-CD20 요법의 세포내 효과의 정도와 중요성을 추가로 결정할 필요성을 입증할 수 있습니다.

이 연구는 임상 실습에 따라 새로 OCR을 처방받은 RMS 환자를 대상으로 한 관찰(4상), 종단, 단일 중심 및 단일군 연구입니다.

연구는 임상 실습에 따라 다음 방문으로 구성됩니다.

• 기준선/시작(T0): 정보에 입각한 동의서 서명, 포함/제외 기준 확인, 인구통계학적 특성, 임상 병력 기록, 병용 요법, 신경학적 병력 기록(MS 병력), MS 발병으로부터의 재발 횟수, 신경학적 검사, 확장 장애 상태 척도(EDSS), 다발성 경화증 심각도 점수(MSSS), 혈액 샘플, 오크렐리주맙 투여.
• T6: (OCR 치료 6개월 후) 부작용(재발 포함), 신경학적 검사, 요법 변경, EDSS, MSSS, 혈액 샘플, 오크렐리주맙 투여.
• T12(OCR 치료 12개월* 후), 부작용(재발 포함), 신경학적 검사, 요법 변경, EDSS, MSSS, 혈액 샘플, 오크렐리주맙 투여.