O Possível Efeito Neuroprotetor do Ocrelizumabe Através da Expressão da Proteína VEGF em Pacientes com Esclerose Múltipla Recidivante

Ocrelizumabe (OCR) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD20 aprovado pelo FDA em 2017 e pela Agência Europeia de Medicamentos em 2018 para o tratamento de pacientes adultos com Esclerose Múltipla Recidivante (EMR). Além disso, tendo demonstrado efeitos neuroprotetores, o OCR é a primeira droga já aprovada para o tratamento precoce da EM Progressiva Primária (PPMS). Atualmente, acredita-se que o OCR atue principalmente por meio da rápida depleção das células B que expressam CD20. Além disso, essa depleção provavelmente causa mudanças duradouras no perfil das células B, caracterizadas por uma redução de seu fenótipo pró-inflamatório, como demonstrado com outros anticorpos anti-CD20.

De interesse, estudos anteriores com outras drogas anti-CD20, principalmente o rituximabe, mostraram que os agentes anti-CD20 também exercem efeitos interessantes em vias de sinalização intracelular adicionais, como aquelas envolvendo serina/treonina e tirosina quinases, bem como c-myc. Considerando as semelhanças estruturais, farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre o OCR e o rituximabe, pode-se supor que a eficácia do OCR em retardar a progressão da doença e a neuroproteção também pode resultar de tais efeitos intracelulares.

Entre os vários efeitos intracelulares induzidos pelo rituximab através da ligação com o CD20, a estimulação da via da Proteína Quinase C (PKC) é de importância potencial. O termo PKC engloba uma família de várias proteínas cinases serina/treonina das quais a isoforma β tem sido implicada em processos patológicos, como a retinopatia diabética, através de uma via específica de PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Amadio et al. 2010). Notavelmente, HuR pertence a uma família de proteínas de ligação ao RNA, denominada ELAV, que são capazes de influenciar praticamente qualquer aspecto do destino pós-síntese dos transcritos alvo, incluindo VEGF.

O VEGF é uma molécula sinalizadora envolvida em processos vitais como angiogênese, proliferação endotelial e resposta celular à hipóxia. O possível papel do VEGF na patogênese e evolução da EM não foi explorado até recentemente, mas evidências crescentes apontam para a conclusão de que o VEGF pode desempenhar um papel nocivo significativo no estágio recidivante da EM, por exemplo, mediando um aumento na barreira hematoencefálica (BBB), ao mesmo tempo em que desempenha um papel neuroprotetor benéfico no estágio tardio e progressivo da doença. Digno de nota, o VEGF tem um papel primário na promoção da hiperpermeabilidade vascular, de fato, via fosforilação de proteínas endoteliais de junção apertada modula sua degradação, finalmente levando à ruptura da BBB. Além disso, também regula o crescimento dos vasos e é quimiotático para monócitos e linfócitos, promovendo neuroinflamação.

De interesse, um aumento significativo no VEGF foi observado em camundongos na fase aguda da EM murina induzida por MOG, que se correlaciona com a pontuação clínica, e no soro de pacientes com EM durante as recaídas da doença clínica.

Com base nessas considerações, pode ser possível que o OCR exerça um efeito benéfico adicional na terapia de EM ao modular o conteúdo de VEGF.

Com este projeto, pretendemos explorar os efeitos do OCR nas vias de sinalização intracelular, avaliando a expressão de VEGF em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com RMS no início da terapia OCR, bem como aos 6 e 12 meses de tratamento em andamento.

Em particular, o objetivo do estudo é focar no pró-angiogênico VEGF-A 165, que parece ser a isoforma envolvida principalmente como mediador da inflamação e imunidade celular.

Além disso, a cascata PKCβ/HuR será investigada nas mesmas condições. Em segundo lugar, a atividade da doença durante o tratamento com OCR será examinada em cada etapa e também comparada com os níveis de VEGF e PKC.

Os resultados também possivelmente demonstrarão a necessidade de determinar ainda mais a extensão e a significância dos efeitos intracelulares da terapia anti-CD20 na EM.

Este estudo é um estudo observacional (fase 4), longitudinal, monocêntrico e de braço único, em pacientes com RMS que foram recentemente prescritos com OCR de acordo com a prática clínica.

O estudo consiste nas seguintes visitas de acordo com a prática clínica:

• Linha de base/início (T0): assinatura de consentimento informado, verificação dos critérios de inclusão/exclusão, características demográficas, registro do histórico médico clínico, terapias concomitantes, registro do histórico neurológico (histórico da EM), número de recaídas desde o início da EM, exame neurológico, o Status de Incapacidade Expandida Escala (EDSS), Pontuação de Gravidade da Esclerose Múltipla (MSSS), amostra de sangue, administração de ocrelizumabe.
• T6: (após 6 meses de tratamento com OCR) eventos adversos (incluindo recaídas), exame neurológico, mudanças nas terapias, EDSS, MSSS, amostra de sangue, administração de ocrelizumabe.
• T12 (após 12 meses* de tratamento OCR), eventos adversos (incluindo recaídas), exame neurológico, alterações terapêuticas, EDSS, MSSS, amostra de sangue, administração de ocrelizumab.