El posible efecto neuroprotector de ocrelizumab a través de la expresión de la proteína VEGF en pacientes con esclerosis múltiple recurrente

El ocrelizumab (OCR) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 aprobado por la FDA en 2017 y por la Agencia Europea de Medicamentos en 2018 para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente (EMR). Además, habiendo demostrado efectos neuroprotectores, OCR es el primer fármaco jamás aprobado para el tratamiento temprano de la EM progresiva primaria (PPMS). Actualmente, se cree que OCR actúa principalmente a través del rápido agotamiento de las células B que expresan CD20. Además, es muy probable que este agotamiento provoque cambios duraderos en el perfil de las células B, caracterizados por una reducción de su fenotipo proinflamatorio, como se demostró con otros anticuerpos anti-CD20.

De interés, estudios previos sobre otros fármacos anti-CD20, principalmente rituximab, han demostrado que los agentes anti-CD20 también ejercen efectos interesantes en vías de señalización intracelular adicionales, como las que involucran serina/treonina y tirosina quinasas, así como c-myc. Teniendo en cuenta las similitudes estructurales, farmacocinéticas y farmacodinámicas entre OCR y rituximab, se puede plantear la hipótesis de que la eficacia de OCR para retrasar la progresión de la enfermedad y la neuroprotección también podría derivarse de tales efectos intracelulares.

Entre los diversos efectos intracelulares provocados por rituximab a través de la unión con CD20, la estimulación de la vía de la proteína quinasa C (PKC) tiene una importancia potencial. El término PKC abarca una familia de varias serina/treonina proteína quinasas de las cuales la isoforma β se ha implicado en procesos patológicos, como la retinopatía diabética, a través de una vía específica de PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Amadio et al. 2010). En particular, HuR pertenece a una familia de proteínas de unión a ARN, denominada ELAV, que pueden influir prácticamente en cualquier aspecto del destino posterior a la síntesis de las transcripciones específicas, incluido VEGF.

VEGF es una molécula de señalización implicada en procesos vitales como la angiogénesis, la proliferación endotelial y la respuesta celular a la hipoxia. El posible papel de VEGF en la patogenia y evolución de la EM no se ha explorado hasta hace poco tiempo, pero cada vez más pruebas apuntan a la conclusión de que VEGF podría desempeñar un papel nocivo importante en la etapa de recaída de la EM, por ejemplo, al mediar en un aumento de la barrera hematoencefálica. permeabilidad (BBB), mientras juega un papel neuroprotector beneficioso en la etapa tardía y progresiva de la enfermedad. Es de destacar que VEGF tiene un papel principal en la promoción de la hiperpermeabilidad vascular, de hecho, a través de la fosforilación de las proteínas de unión estrecha endoteliales modula su degradación, lo que finalmente conduce a la interrupción de la BBB. Además, también regula el crecimiento de los vasos y es quimiotáctico para monocitos y linfocitos, promoviendo la neuroinflamación.

De interés, se observó un aumento significativo de VEGF en ratones en la fase aguda de la EM inducida por MOG murino, que se correlaciona con la puntuación clínica, y en sueros de pacientes con EM durante las recaídas de la enfermedad clínica.

Según estas consideraciones, es posible que la OCR ejerza un efecto beneficioso adicional en la terapia de la EM al modular el contenido de VEGF.

Con este proyecto, nuestro objetivo es explorar los efectos de OCR en las vías de señalización intracelular mediante la evaluación de la expresión de VEGF en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con RMS al comienzo de la terapia OCR, así como a los 6 y 12 meses de tratamiento en curso.

En particular, el propósito del estudio es centrarse en el pro-angiogénico VEGF-A 165, que parece ser la isoforma principalmente involucrada como mediador de la inflamación y la inmunidad celular.

Además, la cascada de PKCβ/HuR se investigará en las mismas condiciones. En segundo lugar, la actividad de la enfermedad durante el tratamiento con OCR se examinará en cada paso y también se comparará con los niveles de VEGF y PKC.

Los resultados también demostrarán posiblemente la necesidad de determinar aún más el alcance y la importancia de los efectos intracelulares de la terapia anti-CD20 en la EM.

Este estudio es un estudio observacional (fase 4), longitudinal, monocéntrico y de un solo brazo, en pacientes con RMS a los que se les receta OCR recientemente según la práctica clínica.

El estudio consta de las siguientes visitas según la práctica clínica:

• Línea de base/inicio (T0): firma de consentimiento informado, verificación de criterios de inclusión/exclusión, características demográficas, registro de historial médico clínico, terapias concomitantes, registro de historial neurológico (historial de EM), número de recaídas desde el inicio de EM, examen neurológico, estado de discapacidad ampliado (EDSS), Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), muestra de sangre, administración de ocrelizumab.
• T6: (después de 6 meses de tratamiento con OCR) eventos adversos (incluyendo recaídas), examen neurológico, cambios de terapias, EDSS, MSSS, muestra de sangre, administración de ocrelizumab.
• T12 (después de 12 meses* de tratamiento con OCR), eventos adversos (incluyendo recaídas), examen neurológico, cambios de terapias, EDSS, MSSS, muestra de sangre, administración de ocrelizumab.