L'effet neuroprotecteur possible de l'ocrelizumab via l'expression de la protéine VEGF chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente

L'ocrelizumab (OCR) est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD20 approuvé par la FDA en 2017 et par l'Agence européenne des médicaments en 2018 pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente (RMS). De plus, ayant montré des effets neuroprotecteurs, l'OCR est le premier médicament jamais approuvé pour le traitement précoce de la SEP progressive primaire (PPMS). Actuellement, on pense que l'OCR agit principalement via l'épuisement rapide des cellules B exprimant CD20. De plus, cette déplétion provoque très probablement des modifications durables du profil des cellules B, caractérisées par une réduction de leur phénotype pro-inflammatoire, comme démontré avec d'autres anticorps anti-CD20.

Il est intéressant de noter que des études antérieures sur d'autres médicaments anti-CD20, principalement le rituximab, ont montré que les agents anti-CD20 exercent également des effets intéressants sur des voies de signalisation intracellulaires supplémentaires, telles que celles impliquant les sérine/thréonine et tyrosine kinases, ainsi que c-myc. Compte tenu des similitudes structurelles, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre l'OCR et le rituximab, on peut émettre l'hypothèse que l'efficacité de l'OCR pour retarder la progression de la maladie et la neuroprotection pourrait également provenir de ces effets intracellulaires.

Parmi les divers effets intracellulaires induits par le rituximab via la liaison avec le CD20, la stimulation de la voie de la protéine kinase C (PKC) revêt une importance potentielle. Le terme PKC englobe une famille de plusieurs sérine/thréonine protéine kinases dont l'isoforme β a été impliquée dans des processus pathologiques, comme la rétinopathie diabétique, via une voie spécifique PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) (Amadio et al. 2010). Notamment, HuR appartient à une famille de protéines de liaison à l'ARN, appelées ELAV, qui sont capables d'influencer pratiquement n'importe quel aspect du devenir post-synthèse des transcrits ciblés, y compris le VEGF.

Le VEGF est une molécule de signalisation impliquée dans des processus vitaux tels que l'angiogenèse, la prolifération endothéliale et la réponse cellulaire à l'hypoxie. Le rôle possible du VEGF dans la pathogenèse et l'évolution de la SEP n'a pas été exploré jusqu'à récemment, mais des preuves de plus en plus nombreuses permettent de conclure que le VEGF pourrait jouer un rôle nocif important dans la phase récurrente de la SEP, par exemple en favorisant une augmentation de la barrière hémato-encéphalique. (BBB), tout en jouant un rôle neuroprotecteur bénéfique dans le stade tardif et progressif de la maladie. Il convient de noter que le VEGF a un rôle primordial dans la promotion de l'hyperperméabilité vasculaire, en effet via la phosphorylation des protéines endothéliales des jonctions serrées module leur dégradation, conduisant finalement à la perturbation de la BHE. De plus, il régule également la croissance des vaisseaux et est chimiotactique pour les monocytes et les lymphocytes, favorisant la neuroinflammation.

Il est intéressant de noter qu'une augmentation significative du VEGF a été observée chez les souris dans la phase aiguë de la SEP induite par le MOG murin, qui est corrélée au score clinique, et dans le sérum des patients atteints de SEP lors des rechutes cliniques de la maladie.

Sur la base de ces considérations, il est possible que l'OCR exerce un effet bénéfique supplémentaire dans le traitement de la SEP en modulant le contenu en VEGF.

Avec ce projet, nous visons à explorer les effets de l'OCR sur les voies de signalisation intracellulaires en évaluant l'expression du VEGF dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients atteints de RMS au début de la thérapie OCR, ainsi qu'à 6 et 12 mois de traitement en cours.

En particulier, l'objectif de l'étude est de se concentrer sur le pro-angiogénique VEGF-A 165, qui semble être l'isoforme principalement impliquée en tant que médiateur de l'inflammation et de l'immunité cellulaire.

De plus, la cascade PKCβ/HuR sera étudiée dans les mêmes conditions. Deuxièmement, l'activité de la maladie pendant le traitement par OCR sera examinée à chaque étape, et également comparée aux niveaux de VEGF et de PKC.

Les résultats démontreront également éventuellement la nécessité de déterminer davantage l'étendue et l'importance des effets intracellulaires de la thérapie anti-CD20 dans la SEP.

Cette étude est une étude observationnelle (phase 4), longitudinale, monocentrique et à un seul bras, chez des patients atteints de RMS nouvellement prescrits avec OCR conformément à la pratique clinique.

L'étude comprend les visites suivantes selon la pratique clinique :

• Baseline/start (T0) : signature du consentement éclairé, vérification des critères d'inclusion/exclusion, caractéristiques démographiques, enregistrement des antécédents médicaux cliniques, thérapies concomitantes, enregistrement des antécédents neurologiques (historique de la SEP), nombre de rechutes depuis le début de la SEP, examen neurologique, état d'invalidité élargi (EDSS), le score de gravité de la sclérose en plaques (MSSS), prise de sang, administration d'ocrelizumab.
• T6 : (après 6 mois de traitement par OCR) événements indésirables (y compris les rechutes), examen neurologique, changements de traitement, EDSS, MSSS, prise de sang, administration d'ocrélizumab.
• T12 (après 12 mois* de traitement OCR), événements indésirables (dont rechutes), examen neurologique, modifications thérapeutiques, EDSS, MSSS, prise de sang, administration d'ocrelizumab.