Ocrelizumabs mulige neurobeskyttende effekt via VEGF-proteinekspression hos patienter med recidiverende multipel sklerose

Ocrelizumab (OCR) er et humaniseret monoklonalt anti-CD20-antistof godkendt af FDA i 2017 og af European Medicines Agency i 2018 til behandling af voksne patienter med recidiverende multipel sklerose (RMS). Efter at have vist neurobeskyttende virkninger er OCR desuden det første lægemiddel, der nogensinde er godkendt til tidlig behandling af primær progressiv MS (PPMS). I øjeblikket menes OCR for det meste at virke via den hurtige udtømning af de B-celler, der udtrykker CD20. Derudover forårsager denne udtømning højst sandsynligt langvarige ændringer i profilen af ​​B-celler, karakteriseret ved en reduktion af deres pro-inflammatoriske fænotype, som vist med andre anti-CD20-antistoffer.

Af interesse har tidligere undersøgelser af andre anti-CD20-lægemidler, hovedsageligt rituximab, vist, at anti-CD20-midler også udøver interessante effekter på yderligere intracellulære signalveje, såsom dem, der involverer serin/threonin og tyrosinkinaser, såvel som c-myc. I betragtning af de strukturelle, farmakokinetiske og farmakodynamiske ligheder mellem OCR og rituximab, kan det antages, at effektiviteten af ​​OCR til at forsinke sygdomsprogression og neurobeskyttelse også kan stamme fra sådanne intracellulære effekter.

Blandt de forskellige intracellulære virkninger fremkaldt af rituximab gennem bindingen med CD20, er stimulering af proteinkinase C (PKC)-vejen af ​​potentiel betydning. Udtrykket PKC omfatter en familie af adskillige serin/threonin-proteinkinaser, hvoraf isoformen β er blevet impliceret i patologiske processer, såsom diabetisk retinopati, via en specifik PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-vej (Amadio et al. 2010). HuR tilhører især en familie af RNA-bindende proteiner, kaldet ELAV, som er i stand til at påvirke stort set alle aspekter af post-syntese-skæbnen for de målrettede transkripter, inklusive VEGF.

VEGF er et signalmolekyle involveret i vitale processer såsom angiogenese, endothelial proliferation og cellulær respons på hypoxi. Den mulige rolle af VEGF i MS patogenese og evolution er ikke blevet undersøgt før for nylig, men voksende beviser peger på den konklusion, at VEGF kan spille en betydelig skadelig rolle i det tilbagevendende stadium af MS, for eksempel ved at mediere en stigning i blod-hjerne-barrieren (BBB) ​​permeabilitet, mens de spiller en gavnlig, neurobeskyttende rolle i det sene, progressive stadium af sygdommen. Det skal bemærkes, at VEGF har en primær rolle i at fremme vaskulær hyperpermeabilitet, faktisk via phosphorylering af endotel-tight junction-proteiner modulerer deres nedbrydning, hvilket endelig fører til BBB-forstyrrelse. Yderligere regulerer det også karvækst og er kemotaktisk for monocytter og lymfocytter, hvilket fremmer neuroinflammation.

Af interesse blev der observeret en signifikant stigning i VEGF i mus i den akutte fase af murin MOG-induceret MS, som korrelerer med den kliniske score, og i sera fra MS-patienter under tilbagefald af klinisk sygdom.

Baseret på disse overvejelser kan det være muligt, at OCR udøver en yderligere gavnlig effekt i MS-terapi ved at modulere VEGF-indholdet.

Med dette projekt sigter vi mod at udforske virkningerne af OCR på intracellulære signalveje ved at vurdere VEGF-ekspression i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) hos RMS-patienter ved begyndelsen af ​​OCR-terapi, såvel som ved 6 og 12 måneders igangværende behandling.

Navnlig er formålet med undersøgelsen at fokusere på den pro-angiogene VEGF-A 165, som synes at være isoformen hovedsageligt involveret som mediator af inflammation og cellulær immunitet.

Yderligere vil PKCβ/HuR-kaskaden blive undersøgt under de samme forhold. For det andet vil sygdomsaktivitet under OCR-behandling blive undersøgt på hvert trin og også sammenlignet med VEGF- og PKC-niveauer.

Resultaterne vil muligvis også demonstrere en nødvendighed af yderligere at bestemme omfanget og betydningen af ​​intracellulære effekter af anti-CD20-terapi ved MS.

Denne undersøgelse er en observationel (fase 4), longitudinel, monocenter- og enkeltarmsundersøgelse med patienter med RMS, som for nylig er ordineret med OCR i henhold til klinisk praksis.

Undersøgelsen består af følgende besøg i henhold til klinisk praksis:

• Baseline/start (T0): underskrift af informeret samtykke, verifikation af inklusions-/udelukkelseskriterier, demografiske karakteristika, registrering af klinisk sygehistorie, samtidige behandlinger, registrering af neurologisk historie (MS-historie), antal tilbagefald fra MS-debut, neurologisk undersøgelse, udvidet handicapstatus Skala (EDSS), Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), blodprøve, ocrelizumab administration.
• T6: (efter 6 måneders OCR-behandling) bivirkninger (inklusive tilbagefald), neurologisk undersøgelse, behandlingsændringer, EDSS, MSSS, blodprøve, ocrelizumab administration.
• T12 (efter 12 måneders* OCR-behandling), bivirkninger (inklusive tilbagefald), neurologisk undersøgelse, terapiændringer, EDSS, MSSS, blodprøve, ocrelizumab-administration.