Het mogelijke neuroprotectieve effect van Ocrelizumab via VEGF-eiwitexpressie bij patiënten met relapsing multiple sclerose

Ocrelizumab (OCR) is een gehumaniseerd monoklonaal anti-CD20-antilichaam dat in 2017 door de FDA en in 2018 door het Europees Geneesmiddelenbureau is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing multiple sclerose (RMS). Bovendien is OCR, dat neuroprotectieve effecten heeft aangetoond, het eerste geneesmiddel dat ooit is goedgekeurd voor vroege behandeling van Primair Progressieve MS (PPMS). Momenteel wordt aangenomen dat OCR voornamelijk werkt via de snelle uitputting van de B-cellen die CD20 tot expressie brengen. Bovendien veroorzaakt deze uitputting hoogstwaarschijnlijk langdurige veranderingen in het profiel van B-cellen, gekenmerkt door een vermindering van hun pro-inflammatoire fenotype, zoals aangetoond met andere anti-CD20-antilichamen.

Interessant is dat eerdere onderzoeken naar andere anti-CD20-geneesmiddelen, voornamelijk rituximab, hebben aangetoond dat anti-CD20-middelen ook interessante effecten hebben op aanvullende intracellulaire signaalroutes, zoals die met serine/threonine en tyrosinekinases, evenals c-myc. Gezien de structurele, farmacokinetische en farmacodynamische overeenkomsten tussen OCR en rituximab, kan worden verondersteld dat de werkzaamheid van OCR bij het vertragen van ziekteprogressie en neuroprotectie ook zou kunnen voortvloeien uit dergelijke intracellulaire effecten.

Van de verschillende intracellulaire effecten die rituximab teweegbrengt door de binding met CD20, is stimulatie van de Protein Kinase C (PKC)-route van potentieel belang. De term PKC omvat een familie van verschillende serine/threonine-eiwitkinasen waarvan de isovorm β is betrokken bij pathologische processen, zoals diabetische retinopathie, via een specifieke PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-route (Amadio et al. 2010). Met name behoort HuR tot een familie van RNA-bindende eiwitten, genaamd ELAV, die vrijwel elk aspect van het post-synthese lot van de beoogde transcripten kunnen beïnvloeden, inclusief VEGF.

VEGF is een signaalmolecuul dat betrokken is bij vitale processen zoals angiogenese, endotheliale proliferatie en cellulaire respons op hypoxie. De mogelijke rol van VEGF in de pathogenese en evolutie van MS is tot voor kort niet onderzocht, maar toenemend bewijs wijst op de conclusie dat VEGF een belangrijke schadelijke rol zou kunnen spelen in het relapsing-stadium van MS, bijvoorbeeld door een toename van de bloed-hersenbarrière te bemiddelen. (BBB) ​​permeabiliteit, terwijl het een gunstige, neuroprotectieve rol speelt in het late, progressieve stadium van de ziekte. Merk op dat VEGF een primaire rol speelt bij het bevorderen van vasculaire hyperpermeabiliteit, inderdaad via fosforylering van endotheliale tight junction-eiwitten die hun afbraak moduleert, wat uiteindelijk leidt tot verstoring van de BBB. Verder reguleert het ook de vaatgroei en is het chemotactisch voor monocyten en lymfocyten, waardoor neuro-inflammatie wordt bevorderd.

Van belang is dat een significante toename van VEGF werd waargenomen bij muizen in de acute fase van muriene MOG-geïnduceerde MS, wat correleert met de klinische score, en in sera van MS-patiënten tijdens terugvallen van klinische ziekte.

Op basis van deze overwegingen is het mogelijk dat OCR een bijkomend gunstig effect heeft bij MS-therapie door het VEGF-gehalte te moduleren.

Met dit project willen we de effecten van OCR op intracellulaire signaleringsroutes onderzoeken door VEGF-expressie in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van RMS-patiënten te beoordelen aan het begin van OCR-therapie, evenals na 6 en 12 maanden lopende behandeling.

Het doel van de studie is met name om zich te concentreren op de pro-angiogene VEGF-A 165, waarvan de isovorm voornamelijk lijkt te zijn betrokken als mediator van ontsteking en cellulaire immuniteit.

Verder zal de PKCβ/HuR-cascade onder dezelfde omstandigheden worden onderzocht. Ten tweede zal bij elke stap de ziekteactiviteit tijdens de OCR-behandeling worden onderzocht en ook worden vergeleken met VEGF- en PKC-niveaus.

De resultaten zullen mogelijk ook aantonen dat het noodzakelijk is om de mate en significantie van intracellulaire effecten van anti-CD20-therapie bij MS verder te bepalen.

Deze studie is een observationele (fase 4), longitudinale, monocentrische en eenarmige studie bij patiënten met RMS aan wie volgens de klinische praktijk onlangs OCR is voorgeschreven.

De studie bestaat uit de volgende bezoeken volgens de klinische praktijk:

• Baseline/start (T0): handtekening voor geïnformeerde toestemming, verificatie van inclusie-/uitsluitingscriteria, demografische kenmerken, registratie van de klinische medische geschiedenis, gelijktijdige therapieën, registratie van de neurologische geschiedenis (MS-geschiedenis), aantal terugvallen vanaf het begin van MS, neurologisch onderzoek, de Expanded Disability Status Schaal (EDSS), de Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), bloedmonster, toediening van ocrelizumab.
• T6: (na 6 maanden OCR-behandeling) bijwerkingen (inclusief recidieven), neurologisch onderzoek, therapieveranderingen, EDSS, MSSS, bloedmonster, toediening van ocrelizumab.
• T12 (na 12 maanden* OCR-behandeling), bijwerkingen (inclusief recidieven), neurologisch onderzoek, therapiewijzigingen, EDSS, MSSS, bloedmonster, toediening van ocrelizumab.