Den möjliga neuroprotektiva effekten av Ocrelizumab via VEGF-proteinuttryck hos patienter med återfallande multipel skleros

Ocrelizumab (OCR) är en humaniserad monoklonal anti-CD20-antikropp godkänd av FDA 2017 och av European Medicines Agency 2018 för behandling av vuxna patienter med återfallande multipel skleros (RMS). Dessutom, efter att ha visat neuroprotektiva effekter, är OCR det första läkemedlet som någonsin godkänts för tidig behandling av primär progressiv MS (PPMS). För närvarande tros OCR mestadels verka via den snabba utarmningen av de B-celler som uttrycker CD20. Dessutom orsakar denna utarmning med största sannolikhet långvariga förändringar i profilen för B-celler, kännetecknad av en minskning av deras pro-inflammatoriska fenotyp, vilket visas med andra anti-CD20-antikroppar.

Av intresse har tidigare studier på andra anti-CD20-läkemedel, främst rituximab, visat att anti-CD20-medel också utövar intressanta effekter på ytterligare intracellulära signalvägar, såsom de som involverar serin/treonin och tyrosinkinaser, såväl som c-myc. Med tanke på de strukturella, farmakokinetiska och farmakodynamiska likheterna mellan OCR och rituximab, kan det antas att effekten av OCR för att fördröja sjukdomsprogression och neuroskydd också kan härröra från sådana intracellulära effekter.

Bland de olika intracellulära effekterna som framkallas av rituximab genom bindningen med CD20, är ​​stimulering av proteinkinas C-vägen (PKC) av potentiell betydelse. Termen PKC omfattar en familj av flera serin/treoninproteinkinaser av vilka isoformen β har varit inblandad i patologiska processer, såsom diabetisk retinopati, via en specifik PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-väg (Amadio et al. 2010). Noterbart hör HuR till en familj av RNA-bindande proteiner, benämnda ELAV, som kan påverka praktiskt taget alla aspekter av ödet efter syntesen av de riktade transkripten, inklusive VEGF.

VEGF är en signalmolekyl involverad i vitala processer såsom angiogenes, endotelproliferation och cellulärt svar på hypoxi. Den möjliga rollen av VEGF i MS-patogenes och evolution har inte utforskats förrän nyligen, men allt fler bevis pekar på slutsatsen att VEGF kan spela en betydande skadlig roll i återfallsstadiet av MS, till exempel genom att mediera en ökning av blod-hjärnbarriären (BBB) ​​permeabilitet, samtidigt som den spelar en fördelaktig, neuroprotektiv roll i det sena, progressiva stadiet av sjukdomen. Notera att VEGF har en primär roll i att främja vaskulär hyperpermeabilitet, faktiskt via fosforylering av endoteliala tight junction-proteiner modulerar deras nedbrytning, vilket slutligen leder till BBB-avbrott. Vidare reglerar det också kärltillväxt och är kemotaktisk för monocyter och lymfocyter, vilket främjar neuroinflammation.

Av intresse observerades en signifikant ökning av VEGF hos möss i den akuta fasen av murin MOG-inducerad MS, vilket korrelerar med den kliniska poängen, och i sera från MS-patienter under återfall i kliniska sjukdomar.

Baserat på dessa överväganden kan det vara möjligt att OCR utövar en ytterligare fördelaktig effekt vid MS-terapi genom att modulera VEGF-innehållet.

Med detta projekt syftar vi till att utforska effekterna av OCR på intracellulära signalvägar genom att bedöma VEGF-uttryck i perifera blodmononukleära celler (PBMC) hos RMS-patienter i början av OCR-terapi, såväl som vid 6 och 12 månaders pågående behandling.

I synnerhet är syftet med studien att fokusera på den pro-angiogena VEGF-A 165, som verkar vara isoformen huvudsakligen involverad som mediator av inflammation och cellulär immunitet.

Vidare kommer PKCβ/HuR-kaskaden att undersökas under samma förhållanden. För det andra kommer sjukdomsaktivitet under OCR-behandling att undersökas vid varje steg, och även jämföras med VEGF- och PKC-nivåer.

Resultaten kommer också möjligen att visa att det är nödvändigt att ytterligare bestämma omfattningen och betydelsen av intracellulära effekter av anti-CD20-terapi vid MS.

Denna studie är en observationsstudie (fas 4), longitudinell, monocenter och enarmsstudie på patienter med RMS som nyligen ordinerats med OCR enligt klinisk praxis.

Studien består av följande besök enligt klinisk praxis:

• Baslinje/start (T0): signatur för informerat samtycke, verifiering av inklusions-/uteslutningskriterier, demografiska egenskaper, registrering av klinisk medicinsk historia, samtidiga behandlingar, registrering av neurologisk historia (MS-historia), antal skov från MS-debut, neurologisk undersökning, Expanded Disability Status Skala (EDSS), Multipel Skleros Severity Score (MSSS), blodprov, administrering av ocrelizumab.
• T6: (efter 6 månaders OCR-behandling) biverkningar (inklusive skov), neurologisk undersökning, terapiförändringar, EDSS, MSSS, blodprov, administrering av ocrelizumab.
• T12 (efter 12 månaders* OCR-behandling), biverkningar (inklusive skov), neurologisk undersökning, behandlingsförändringar, EDSS, MSSS, blodprov, administrering av ocrelizumab.