Die mögliche neuroprotektive Wirkung von Ocrelizumab über die VEGF-Proteinexpression bei Patienten mit rezidivierender Multipler Sklerose

Ocrelizumab (OCR) ist ein humanisierter monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der 2017 von der FDA und 2018 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) zugelassen wurde. Darüber hinaus ist OCR aufgrund seiner neuroprotektiven Wirkung das erste Medikament, das jemals für die Frühbehandlung der primär progredienten MS (PPMS) zugelassen wurde. Derzeit geht man davon aus, dass OCR hauptsächlich über die schnelle Erschöpfung der CD20-exprimierenden B-Zellen wirkt. Darüber hinaus verursacht dieser Abbau höchstwahrscheinlich langanhaltende Veränderungen im Profil der B-Zellen, die durch eine Verringerung ihres proinflammatorischen Phänotyps gekennzeichnet sind, wie bei anderen Anti-CD20-Antikörpern gezeigt wurde.

Interessant ist, dass frühere Studien zu anderen Anti-CD20-Medikamenten, hauptsächlich Rituximab, gezeigt haben, dass Anti-CD20-Wirkstoffe auch interessante Wirkungen auf zusätzliche intrazelluläre Signalwege ausüben, beispielsweise solche, an denen Serin/Threonin- und Tyrosinkinasen sowie c-Myc beteiligt sind. Angesichts der strukturellen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Ähnlichkeiten zwischen OCR und Rituximab kann die Hypothese aufgestellt werden, dass die Wirksamkeit von OCR bei der Verzögerung des Krankheitsverlaufs und der Neuroprotektion auch auf solchen intrazellulären Wirkungen beruhen könnte.

Unter den verschiedenen intrazellulären Wirkungen, die Rituximab durch die Bindung an CD20 hervorruft, ist die Stimulation des Proteinkinase-C-Signalwegs (PKC) von potenzieller Bedeutung. Der Begriff PKC umfasst eine Familie mehrerer Serin/Threonin-Proteinkinasen, deren Isoform β über einen spezifischen PKCβ/HuR/Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-Weg an pathologischen Prozessen wie der diabetischen Retinopathie beteiligt ist (Amadio et al. 2010). Insbesondere gehört HuR zu einer Familie von RNA-bindenden Proteinen namens ELAV, die praktisch jeden Aspekt des Schicksals der Zieltranskripte nach der Synthese, einschließlich VEGF, beeinflussen können.

VEGF ist ein Signalmolekül, das an lebenswichtigen Prozessen wie Angiogenese, Endothelproliferation und zellulärer Reaktion auf Hypoxie beteiligt ist. Die mögliche Rolle von VEGF bei der MS-Pathogenese und -Entwicklung wurde bis vor Kurzem noch nicht erforscht, doch immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass VEGF im Rückfallstadium der MS eine erhebliche schädliche Rolle spielen könnte, indem es beispielsweise eine Erhöhung der Blut-Hirn-Schranke vermittelt (BBB)-Permeabilität, während es im späten, fortschreitenden Stadium der Krankheit eine vorteilhafte, neuroprotektive Rolle spielt. Bemerkenswert ist, dass VEGF eine primäre Rolle bei der Förderung der vaskulären Hyperpermeabilität spielt. Tatsächlich moduliert die Phosphorylierung endothelialer Tight-Junction-Proteine ​​deren Abbau, was schließlich zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke führt. Darüber hinaus reguliert es auch das Gefäßwachstum und wirkt chemotaktisch auf Monozyten und Lymphozyten, wodurch es die Neuroinflammation fördert.

Interessanterweise wurde bei Mäusen in der akuten Phase der murinen MOG-induzierten MS ein signifikanter Anstieg des VEGF beobachtet, der mit dem klinischen Score korreliert, sowie in Seren von MS-Patienten während klinischer Krankheitsrückfälle.

Basierend auf diesen Überlegungen kann es möglich sein, dass OCR einen zusätzlichen positiven Effekt in der MS-Therapie ausübt, indem es den VEGF-Gehalt moduliert.

Mit diesem Projekt wollen wir die Auswirkungen von OCR auf intrazelluläre Signalwege untersuchen, indem wir die VEGF-Expression in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von RMS-Patienten zu Beginn der OCR-Therapie sowie nach 6 und 12 Monaten der laufenden Behandlung bewerten.

Der Zweck der Studie besteht insbesondere darin, sich auf das proangiogene VEGF-A 165 zu konzentrieren, bei dem es sich offenbar um die Isoform handelt, die hauptsächlich als Vermittler von Entzündungen und zellulärer Immunität fungiert.

Darüber hinaus wird die PKCβ/HuR-Kaskade unter den gleichen Bedingungen untersucht. Zweitens wird die Krankheitsaktivität während der OCR-Behandlung in jedem Schritt untersucht und auch mit den VEGF- und PKC-Werten verglichen.

Die Ergebnisse werden möglicherweise auch die Notwendigkeit aufzeigen, das Ausmaß und die Bedeutung der intrazellulären Wirkungen der Anti-CD20-Therapie bei MS weiter zu bestimmen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine beobachtende (Phase 4), longitudinale, monozentrische und einarmige Studie an Patienten mit RMS, denen gemäß der klinischen Praxis neu OCR verschrieben wurde.

Die Studie besteht gemäß der klinischen Praxis aus folgenden Besuchen:

• Ausgangswert/Beginn (T0): Unterschrift der Einverständniserklärung, Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien, demografische Merkmale, Aufzeichnung der klinischen Krankengeschichte, Begleittherapien, Aufzeichnung der neurologischen Anamnese (MS-Anamnese), Anzahl der Rückfälle seit MS-Beginn, neurologische Untersuchung, erweiterter Behinderungsstatus Skala (EDSS), Multiple Sclerosis Severity Score (MSSS), Blutprobe, Verabreichung von Ocrelizumab.
• T6: (nach 6 Monaten OCR-Behandlung) unerwünschte Ereignisse (einschließlich Rückfälle), neurologische Untersuchung, Therapieänderungen, EDSS, MSSS, Blutprobe, Verabreichung von Ocrelizumab.
• T12 (nach 12 Monaten* OCR-Behandlung), unerwünschte Ereignisse (einschließlich Rückfälle), neurologische Untersuchung, Therapieänderungen, EDSS, MSSS, Blutprobe, Verabreichung von Ocrelizumab.