免疫チェックポイント阻害剤 腎毒性

過去 10 年間で、腫瘍に対する免疫応答とその回避メカニズムの理解の両方に関する知識が進歩したことで、この応答を改善し、今まで考えられなかったほど患者の生存率を高めることを目的とした治療法を設計することが可能になりました。 この分野での最大の成功は、適応免疫応答のブレーキングに関与する分子、いわゆる CTLA-4 (細胞傷害性 T リンパ球抗原-4) および PD-1 (プログラムされた細胞死タンパク質- 1)、それぞれの配位子。 これらの分子の作用をブロックできる化合物は、いわゆる「免疫チェックポイント阻害剤」（ICI）を構成します。

従来の治療法と同様に、これらの薬は多くの場合に副作用を起こすため、使用が制限されます。 腎毒性は他の合併症 (肝臓、胃腸、皮膚、および肺の毒性) ほど一般的ではありませんが、腎臓への影響は、腎機能障害を発症したがん患者の予後を悪化させることが示されています。 さらに、ICIの組み合わせに基づく治療法は、腫瘍が治療に対して獲得した耐性を回避するために最近促進されており、化学療法と関連していることさえあり、反応は改善されましたが、腎毒性の有害事象のリスクが増加しました。

免疫療法治療による腎障害は、急性腎障害、タンパク尿、電解質障害、尿細管損傷、糸球体損傷、およびより頻繁に急性尿細管間質性腎炎によって特徴付けられますが、これらのイベントの根底にある毒性メカニズムはほとんど知られていません。 腎障害が現れた場合の通常の臨床処置は、免疫療法治療を中断し、全身性コルチコステロイドを投与することです。 しかし、腎障害の進行の診断確定がなければ治療の中止は適切ではないかもしれませんが、診断がその後確認された場合の治療の継続は、決定的かつ不可逆的な腎障害につながる可能性があります。

クレアチニンや尿素などの血清マーカーは、損傷がすでに確立されている場合にのみ情報を提供するため、現時点では、臨床所見と臨床検査に基づく腎損傷の診断は、根底にある腎損傷を予測し、損傷の種類を特定するには不十分です。 さらに、虚血性および/または腎毒性尿細管損傷、腫瘍随伴性腎損傷、糸球体損傷、および尿細管閉塞などの腎損傷が、がん患者の病理および関連する治療の結果として発生する可能性があることを考慮に入れる必要があります。 . したがって、考えられる原因を慎重に評価して、ICI による治療を受けている患者を正しく診断する必要があります (たとえば、ICI による間質性腎炎と他の薬剤による他のタイプの損傷) とそれに基づいて、管理に進みます。最適に患者の。 このシナリオでは、病変を確定的に診断し、治療の指針となる可能性がある唯一の代替手段として腎生検が提示されます。 それは決定的な診断方法ですが、侵襲的な技術であり、合併症がないわけではありません。したがって、損傷の種類を特定できるバイオマーカー (鑑別診断バイオマーカー) を使用する可能性は、関連性の高い診断の進歩を表します。

診断におけるもう 1 つの重要なアプローチは、損傷を早期に特定することです。これは、クレアチニン レベル (一般的に使用されるマーカー) が、腎機能が 50% 低下するまで有意な増加を示さないためです。 現在、薬物治療に伴う早期腎障害のバイオマーカーの有用性が報告されています。 これらのマーカーは、成分または代謝誘導体、分解化合物、または腎臓構造への損傷の結果として尿中に現れるそれらの残留物であり、潜在的な損傷を示します。

腎障害の管理における重要な進歩は、リスクのある被験者、つまり損傷の前の段階にある被験者を特定できるマーカー (リスクバイオマーカー) を見つけることです。 さまざまな薬物や腎臓毒素は、完全に亜毒性の用量で、実験動物を急性腎障害の素因にしたり、より敏感にしたりすることができると定義されています. この状況との関連性は、治療の悪影響や物質への曝露によって明らかに影響を受けていない個人が、それを知らずに、したがってそれを防ぐために何もできない状況で急性の腎障害を発症することにさらされる可能性があるということです.または、素因のない個人に害を及ぼさない特定の状況（他の治療、放射線造影剤、環境毒素など）の下。 この状態に関連して、それは特定され、特許を取得しており、この後天性過敏症に関連する尿マーカーを臨床的および技術的に開発しています. それらの臨床応用は、この素因を検出するだけでなく、明らかに無害な薬理学的治療または病理に固有の他の状況の結果として患者が獲得する個々のリスクに従って、予防的かつ個別化された方法で患者を層別化することを可能にする. これに基づいて、このプロジェクトでは、リスクのある患者が ICI による治療を開始する前に検出できる可能性のあるバイオマーカーを調査することが提案されています。

上記のすべてについて、このプロジェクトは前臨床試験および臨床試験を通じて実施されます。 臨床現場で提案されている主な目的は、免疫チェックポイント阻害剤で治療されている患者の腎障害の診断ツールとしてバイオマーカーを検証することです。

1.1。 リスクのある患者を検出するための治療開始前（リスクマーカー） １．２． 治療中、初期の病変を検出するための第 1 段階（初期のバイオマーカー）

この目的で、未解決の診断ニーズに対応して、これらのバイオマーカーがICIで治療された患者の腎障害の管理において有効なツールになり得るかどうかを研究することを目的としています.

患者データの収集

各患者について次の変数を収集するデータベースが作成されます: 年齢、性別、家族歴、個人歴、腫瘍の種類、抗腫瘍治療レジメン、症例の臨床的特徴、併存因子、アレルギー、通常の投薬、時折の投薬およびフォロー-アップデータ。

尿サンプリング

尿サンプルが採取される研究時間は、次のとおりです。

• 各抗腫瘍サイクルの前 (Pre ICI)
• 各抗腫瘍サイクルの 1 週間後 (ICI 後)

尿サンプルの処理と保管 サラマンカ大学病院からのサンプルの場合、サンプルは処理され、サラマンカ大学臨床病院のサンプルバンクに保管されます。 バリャドリッド大学臨床病院からのサンプルは、腫瘍学サービス自体で処理および保管されます。 収集後、サンプルを遠心分離して沈殿物を除去し、その後、いくつかのアリコートに分割して摂氏-80度で凍結します。

臨床パラメーターを使用した腎機能の研究 研究中常に、クレアチニン、尿素、および電解質の血漿濃度は、それぞれの病院の生化学サービスによって発行された分析から抽出されます。 これらの検査は、患者ケアプロセスの一環として医師によって処方されます。

急性腎障害の早期マーカーおよびリスクマーカーの研究 研究に必要な残りの分析的決定は、IBSAL の「腎および心血管疾患のセラノスティックユニット」の研究室で実施されます。 それらは次のとおりです：尿中クレアチニン濃度（市販キット）、クレアチニンクリアランス（従来の数式を使用）、タンパク尿（ブラッドフォード法）、尿中NAG排泄（比色キットを使用）、KIM-1、NGAL、アルブミン、トランスフェリン、およびGM2AP（ ELISAまたはウエスタンブロットによる）。

統計解析 データ解析は「SPSS 25.0」で行います。 0.05 の有意水準が使用されます。 それぞれのケースで調査される関連性と変数のタイプに応じて、異なる対比が適用されます。たとえば、正規性検定 (Kolmogorov-Smirnov、Shapiro-Wilk)、頻度比較 (χ2)、相関検定 (Pearson、Spearman) などです。 、独立データ (ANOVA および Kruskal-Wallis) の平均値と、反復測定の ANOVA およびペア データの Wilcoxon 検定の比較。 最後に、収集された各個人またはパラメーターごとに測定された複数の変数を使用してデータ セットを同時に調査するために、回帰分析、一般線形モデル、バイナリ ロジスティック回帰、コレスポンデンス分析などの多変量解析の手法が使用されます。

研究の限界 含まれる変数は、初期の腎臓損傷のバイオマーカー、および特定の腎臓毒素によって誘発される急性腎臓損傷の素因のバイオマーカーです。 分析されていない他の（未知の）マーカーが存在する可能性がありますが、これらのマーカーは、免疫療法または免疫療法/化学療法による治療に関連する腎障害の予測、早期診断、または鑑別病因診断を可能にします。