Inhibidores de puntos de control inmunitarios Nefrotoxicidad

Durante la última década, los avances en el conocimiento tanto de la respuesta inmune frente a los tumores, como en la comprensión de sus mecanismos de evasión, ha permitido diseñar tratamientos encaminados a mejorar dicha respuesta y aumentar la supervivencia de los pacientes en cifras hasta ahora impensables. El mayor éxito en este campo se ha logrado a través de la inhibición de moléculas involucradas en el frenado de la respuesta inmune adaptativa: los llamados CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) y PD-1 (programmed cell death protein- 1), con sus respectivos ligandos. Los compuestos capaces de bloquear la acción de estas moléculas constituyen los denominados "inmune checkpoint inhibitors" (ICI).

Al igual que ocurre con las terapias convencionales, los efectos adversos que desarrollan estos fármacos limitan en muchos casos su uso. Aunque la nefrotoxicidad es menos común que otras complicaciones (toxicidad hepática, gastrointestinal, cutánea y pulmonar), se ha demostrado que los efectos renales empeoran el pronóstico en pacientes con cáncer que desarrollan disfunción renal. Además, recientemente se han promocionado terapias basadas en combinaciones de ICI para evitar la resistencia que adquiere el tumor al tratamiento, e incluso se han asociado a la quimioterapia, que ha mejorado la respuesta, pero ha aumentado el riesgo de eventos adversos nefrotóxicos.

La lesión renal debida al tratamiento con inmunoterapia se caracteriza por daño renal agudo, proteinuria, alteraciones electrolíticas, lesiones tubulares, lesiones glomerulares y, con mayor frecuencia, nefritis tubulointersticial aguda; los mecanismos tóxicos subyacentes a estos eventos se desconocen en gran medida. El procedimiento clínico habitual cuando aparece daño renal es suspender el tratamiento de inmunoterapia y administrar corticoides sistémicos. Sin embargo, la interrupción del tratamiento puede no ser apropiada sin la confirmación diagnóstica de la progresión del daño renal, pero la continuación del tratamiento si el diagnóstico se confirma posteriormente puede conducir a un daño renal definitivo e irreversible.

En la actualidad, el diagnóstico de daño renal basado en hallazgos clínicos y pruebas de laboratorio es insuficiente para predecir el daño renal subyacente e identificar el tipo de daño, ya que los marcadores séricos como la creatinina o la urea solo brindan información cuando el daño ya está establecido. Además, hay que tener en cuenta que las lesiones renales, como la lesión tubular isquémica y/o nefrotóxica, la lesión renal paraneoplásica, las lesiones glomerulares y la obstrucción tubular pueden presentarse en pacientes oncológicos como consecuencia de su patología y terapia asociada. . Por tanto, se debe realizar una evaluación cuidadosa de las posibles causas para realizar el diagnóstico correcto en pacientes en tratamiento con ICI (por ejemplo, nefritis intersticial por ICI versus otro tipo de daño por otros fármacos) y en base a ello proceder al manejo. del paciente de manera óptima. En este escenario, la biopsia renal se presenta como la única alternativa para diagnosticar definitivamente la lesión y potencialmente orientar la terapia. Aunque es el método diagnóstico definitivo, es una técnica invasiva, no exenta de complicaciones, por lo que la posibilidad de utilizar biomarcadores capaces de identificar el tipo de daño (biomarcadores de diagnóstico diferencial) supondría un avance diagnóstico de gran relevancia.

Otro enfoque importante en el diagnóstico es la identificación temprana del daño, ya que los niveles de creatinina (un marcador de uso común) no muestran un aumento significativo hasta que la función renal ya ha disminuido en un 50%. Actualmente se ha descrito la utilidad de los biomarcadores de daño renal precoz asociados al tratamiento farmacológico. Estos marcadores son componentes o derivados metabólicos, compuestos de degradación o restos de los mismos que aparecen en la orina como consecuencia del daño a las estructuras renales, mostrando daño subclínico.

Un avance significativo en el manejo de la lesión renal sería encontrar marcadores capaces de identificar sujetos de riesgo, es decir, en un estadio previo al daño (biomarcadores de riesgo). Se ha definido que diferentes fármacos y toxinas renales, en dosis completamente subtóxicas, son capaces de predisponer o sensibilizar a los animales de experimentación al daño renal agudo. La relevancia de esta situación es que individuos aparentemente no afectados por los efectos adversos de un tratamiento, o por la exposición a una sustancia, podrían estar, sin saberlo y por lo tanto sin poder hacer nada para prevenirlo, expuestos a desarrollar daño renal agudo en situaciones, o bajo determinadas circunstancias (otros tratamientos, contrastes radiológicos, tóxicos ambientales, etc.) que no producen ningún daño en personas no predispuestas. Asociados a esta condición, se han identificado y patentado, y están clínica y tecnológicamente en desarrollo marcadores urinarios relacionados con esta hipersensibilidad adquirida. Su aplicación clínica permitiría, no sólo detectar esta predisposición, sino también estratificar a los pacientes de forma preventiva y personalizada, según el riesgo individual que adquieren como consecuencia de tratamientos farmacológicos aparentemente inocuos u otras circunstancias inherentes a su patología. En base a ello, se propone en este proyecto explorar posibles biomarcadores que puedan ser detectados por pacientes de riesgo antes de iniciar el tratamiento con ICI.

Por todo lo anterior, este proyecto se llevará a cabo a través de estudios preclínicos y clínicos. El principal objetivo propuesto en el ámbito clínico es validar biomarcadores como herramientas diagnósticas de daño renal en pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunitario:

1.1. Antes de iniciar el tratamiento para detectar pacientes de riesgo (marcadores de riesgo) 1.2. Durante el tratamiento, en una primera fase para detectar lesiones tempranas (biomarcadores tempranos)

Con este objetivo, se pretende estudiar si estos biomarcadores pueden ser una herramienta válida en el manejo del daño renal en pacientes tratados con ICI, dando respuesta a una necesidad diagnóstica no resuelta.

RECOGIDA DE DATOS DEL PACIENTE

Se elaborará una base de datos que recoja las siguientes variables de cada paciente: edad, sexo, antecedentes familiares, antecedentes personales, tipo de tumor, pauta de tratamiento antitumoral, características clínicas del caso, factores de comorbilidad, alergias, medicación habitual, fármacos ocasionales y seguimiento. subir datos.

Muestreo de orina

Los tiempos de estudio, en los que se tomarán muestras de orina, serán los siguientes:

• Antes de cada ciclo antineoplásico (Pre ICI)
• Una semana después de cada ciclo antineoplásico (Post ICI)

Procesado y almacenamiento de muestras de orina En el caso de muestras del Hospital Universitario de Salamanca, las muestras serán manipuladas y conservadas en el Banco de Muestras del Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Las muestras del Hospital Clínico Universitario de Valladolid serán manipuladas y conservadas en el propio Servicio de Oncología. Tras la recogida, las muestras serán centrifugadas para eliminar posibles sedimentos y posteriormente congeladas en varias alícuotas a -80 grados centígrados.

Estudio de la función renal mediante parámetros clínicos En todo momento del estudio se extraerá la concentración plasmática de creatinina, urea y electrolitos de las analíticas emitidas por el Servicio de Bioquímica de los respectivos hospitales. Estas pruebas son prescritas por los médicos como parte del proceso de atención al paciente.

Estudio de marcadores precoces y marcadores de riesgo de daño renal agudo El resto de las determinaciones analíticas necesarias para el estudio se realizarán en el laboratorio de la “Unidad Teranostica de Enfermedades Renales y Cardiovasculares” del IBSAL. Son los siguientes: concentración de creatinina urinaria (kit comercial), aclaramiento de creatinina (utilizando fórmulas matemáticas convencionales), proteinuria, (técnica de Bradford), excreción urinaria de NAG (utilizando kit colorimétrico), KIM-1, NGAL, albúmina, transferrina y GM2AP ( por ELISA o Western blot).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis de datos se realizará con "SPSS 25.0". Se utilizará un nivel de significación de 0,05. Se aplicarán diferentes contrastes en función de la asociación a estudiar en cada caso, y del tipo de variables, tales como: prueba de normalidad (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), comparación de frecuencias (χ2), prueba de correlación (Pearson, Spearman) , comparación de medias para datos independientes (ANOVA y Kruskal-Wallis) y ANOVA para medidas repetidas y test de Wilcoxon para datos apareados. Finalmente, para estudiar simultáneamente conjuntos de datos con varias variables medidas para cada individuo o parámetro recolectado, se utilizarán técnicas con Análisis Multivariado tales como: análisis de regresión, modelos lineales generales, regresión logística binaria y análisis de correspondencias.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO Las variables incluidas son biomarcadores de daño renal temprano y de predisposición al daño renal agudo inducido por ciertas toxinas renales. Es posible que existan otros marcadores (desconocidos), no analizados, y que puedan predecir, diagnosticar antes o permitir un diagnóstico etiológico diferencial del daño renal asociado al tratamiento con inmunoterapia o inmunoterapia/quimioterapia.