Immune Checkpoint-hæmmere Nefrotoksicitet

I løbet af det sidste årti har fremskridt i kendskabet til både immunresponset på tumorer, såvel som forståelsen af ​​deres undvigelsesmekanismer, gjort det muligt at designe behandlinger, der sigter mod at forbedre nævnte respons og øge patientoverlevelsen i tal, der hidtil har været utænkelige. Den største succes på dette område er opnået gennem hæmning af molekyler involveret i bremsen af ​​det adaptive immunrespons: det såkaldte CTLA-4 (cytotoksiske T-lymfocytantigen-4) og PD-1 (programmeret celledødsprotein- 1), med deres respektive ligander. De forbindelser, der er i stand til at blokere virkningen af ​​disse molekyler, udgør de såkaldte "immune checkpoint-hæmmere" (ICI).

Som med konventionelle terapier begrænser de bivirkninger, som disse lægemidler udvikler, i mange tilfælde deres anvendelse. Selvom nefrotoksicitet er mindre almindelig end andre komplikationer (lever-, mave-tarm-, hud- og lungetoksicitet), har nyrepåvirkninger vist sig at forværre prognosen hos cancerpatienter, som udvikler nyredysfunktion. Derudover er terapier baseret på ICI-kombinationer for nylig blevet fremmet for at undgå den resistens, tumoren erhverver over for behandling, og er endda blevet forbundet med kemoterapi, som har forbedret responsen, men har øget risikoen for nefrotoksiske bivirkninger.

Nyreskade som følge af immunterapibehandling er karakteriseret ved akut nyreskade, proteinuri, elektrolytforstyrrelser, tubulære skader, glomerulære skader og hyppigere akut tubulointerstitiel nefritis, de toksiske mekanismer, der ligger til grund for disse hændelser, er stort set ukendte. Den sædvanlige kliniske procedure, når der opstår nyreskade, er at indstille immunterapibehandling og administrere systemiske kortikosteroider. Det er dog muligvis ikke hensigtsmæssigt at seponere behandlingen uden diagnostisk bekræftelse af udviklingen af ​​nyreskade, men fortsættelse af behandlingen, hvis diagnosen efterfølgende bekræftes, kan føre til definitiv og irreversibel nyreskade.

På nuværende tidspunkt er diagnosen nyreskade baseret på kliniske fund og laboratorieundersøgelser utilstrækkelig til at forudsige den underliggende nyreskade og identificere skadens type, da serummarkører som kreatinin eller urinstof kun giver information, når skaden allerede er konstateret. Derudover skal det tages i betragtning, at nyreskader, såsom iskæmisk og/eller nefrotoksisk tubulær skade, paraneoplastisk nyreskade, glomerulære skader og tubulær obstruktion kan forekomme hos cancerpatienter som en konsekvens af deres patologi og tilhørende terapi. . Derfor bør der foretages en omhyggelig evaluering af de mulige årsager for at stille den korrekte diagnose hos patienter, der er i behandling med ICI (f.eks. interstitiel nefritis på grund af ICI versus andre typer skader fra andre lægemidler) og på baggrund heraf gå videre til behandlingen af patienten optimalt. I dette scenarie præsenteres nyrebiopsi som det eneste alternativ til endelig diagnosticering af læsionen og potentielt vejledende terapi. Selvom det er den definitive diagnostiske metode, er det en invasiv teknik, ikke uden komplikationer, derfor ville muligheden for at bruge biomarkører, der er i stand til at identificere skadestypen (differentialdiagnosebiomarkører), repræsentere et yderst relevant diagnostisk fremskridt.

En anden vigtig tilgang til diagnosticering er identifikation af skader tidligt, da kreatininniveauer (en almindeligt anvendt markør) ikke viser en signifikant stigning, før nyrefunktionen allerede er faldet med 50 %. I øjeblikket er nytten af ​​biomarkører for tidlig nyreskade forbundet med lægemiddelbehandling blevet beskrevet. Disse markører er komponenter eller metaboliske derivater, nedbrydningsforbindelser eller rester af dem, der optræder i urinen som følge af skader på nyrestrukturer, som viser subkliniske skader.

Et væsentligt fremskridt i håndteringen af ​​nyreskade ville være at finde markører, der er i stand til at identificere individer i risiko, det vil sige i et stadium før skaden (risikobiomarkører). Det er blevet defineret, at forskellige lægemidler og nyretoksiner, i fuldstændig subtoksiske doser, er i stand til at disponere eller gøre forsøgsdyr mere følsomme over for akut nyreskade. Relevansen af ​​denne situation er, at individer, der tilsyneladende ikke er påvirket af de negative virkninger af en behandling eller af eksponering for et stof, uden at vide det og derfor ude af stand til at gøre noget for at forhindre det, kan blive udsat for at udvikle nyreskade akut i situationer, eller under visse omstændigheder (andre behandlinger, radiologiske kontraster, miljøgifte osv.), som ikke forårsager nogen skade hos ikke-disponerede individer. I forbindelse med denne tilstand er den blevet identificeret og patenteret og er klinisk og teknologisk udviklende urinmarkører relateret til denne erhvervede overfølsomhed. Deres kliniske anvendelse ville gøre det muligt, ikke kun at opdage denne disposition, men også at stratificere patienter på en forebyggende og personlig måde, i overensstemmelse med den individuelle risiko, de erhverver som følge af tilsyneladende uskadelige farmakologiske behandlinger eller andre omstændigheder, der er forbundet med deres patologi. På denne baggrund foreslås det i dette projekt at udforske mulige biomarkører, som kan påvises af patienter i risikogruppen, inden behandling med ICI påbegyndes.

For alle ovenstående vil dette projekt blive udført gennem prækliniske og kliniske undersøgelser. Hovedformålet, der foreslås i kliniske omgivelser, er at validere biomarkører som diagnostiske værktøjer til nyreskade hos patienter, der behandles med immun checkpoint-hæmmere:

1.1. Inden behandling påbegyndes for at opdage patienter i risikogruppen (risikomarkører) 1.2. Under behandlingen, i en første fase for at opdage tidlige læsioner (tidlige biomarkører)

Med dette formål er det hensigten at undersøge, om disse biomarkører kan være et gyldigt værktøj til behandling af nyreskader hos patienter behandlet med ICI, som reagerer på et uløst diagnostisk behov.

INDSAMLING AF PATIENTDATA

Der vil blive udarbejdet en database, der indsamler følgende variabler for hver patient: alder, køn, familiehistorie, personlig historie, tumortype, antitumorbehandlingsregime, kliniske karakteristika af tilfældet, komorbiditetsfaktorer, allergier, sædvanlig medicin, lejlighedsvis medicin og følge- op data.

Urinprøvetagning

Undersøgelsestidspunkterne, hvor der vil blive taget urinprøver, vil være som følger:

• Før hver antineoplastisk cyklus (Pre ICI)
• En uge efter hver antineoplastisk cyklus (Post ICI)

Behandling og opbevaring af urinprøver I tilfælde af prøver fra Salamanca Universitetshospital vil prøverne blive håndteret og opbevaret i prøvebanken på Salamanca Universitets Klinisk Hospital. Prøverne fra Valladolid University Clinical Hospital vil blive håndteret og opbevaret i selve onkologitjenesten. Efter indsamling vil prøverne blive centrifugeret for at fjerne mulige sedimenter og senere frosset i flere alikvoter ved -80 grader Celsius.

Undersøgelse af nyrefunktion ved hjælp af kliniske parametre. På alle tidspunkter af undersøgelsen vil plasmakoncentrationen af ​​kreatinin, urinstof og elektrolytter blive ekstraheret fra analyser udstedt af biokemitjenesten på de respektive hospitaler. Disse tests ordineres af læger som en del af patientplejeprocessen.

Undersøgelse af tidlige markører og risikomarkører for akut nyreskade. Resten af ​​de analytiske bestemmelser, der er nødvendige for undersøgelsen, vil blive udført i laboratoriet af "Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases" i IBSAL. De er følgende: kreatininkoncentration i urinen (kommercielt sæt), kreatininclearance (ved brug af konventionelle matematiske formler), proteinuri (Bradford-teknik), urin-NAG-udskillelse (ved hjælp af kolorimetrisk kit), KIM-1, NGAL, albumin, transferrin og GM2AP ( ved ELISA eller Western blot).

STATISTISK ANALYSE Dataanalyse vil blive udført med "SPSS 25.0". Der vil blive brugt et signifikansniveau på 0,05. Forskellige kontraster vil blive anvendt afhængigt af sammenhængen, der skal undersøges i hvert enkelt tilfælde, og typen af ​​variabler, såsom: normalitetstest (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), frekvenssammenligning (χ2), korrelationstest (Pearson, Spearman) , sammenligning af middelværdier for uafhængige data (ANOVA og Kruskal-Wallis) og ANOVA for gentagne målinger og Wilcoxon-test for parrede data. Til sidst, for samtidig at studere datasæt med flere variable målt for hver enkelt person eller parameter indsamlet, vil teknikker med Multivariat Analyse blive brugt, såsom: regressionsanalyse, generelle lineære modeller, binær logistisk regression og korrespondanceanalyse.

STUDIEBEGRÆNSNINGER De inkluderede variabler er biomarkører for tidlig nyreskade og for disposition for akut nyreskade induceret af visse nyretoksiner. Det er muligt, at der er andre (ukendte) markører, som ikke er analyseret, og som kan forudsige, diagnosticere tidligere eller tillade en differentiel ætiologisk diagnose af nyreskade forbundet med behandling med immunterapi eller immunterapi/kemoterapi.