Inhibitory imunitního kontrolního bodu Nefrotoxicita

Během poslední dekády pokrok ve znalostech jak imunitní odpovědi na nádory, tak i pochopení jejich únikových mechanismů, umožnil navrhnout léčbu zaměřenou na zlepšení uvedené odpovědi a zvýšení přežití pacientů v dosud nemyslitelných číslech. Největšího úspěchu v této oblasti bylo dosaženo inhibicí molekul podílejících se na brzdění adaptivní imunitní odpovědi: tzv. CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen-4) a PD-1 (protein programované buněčné smrti- 1), s jejich příslušnými ligandy. Sloučeniny schopné blokovat působení těchto molekul tvoří takzvané "inhibitory imunitního kontrolního bodu" (ICI).

Stejně jako u konvenčních terapií nepříznivé účinky, které tyto léky vyvíjejí, v mnoha případech omezují jejich použití. Ačkoli je nefrotoxicita méně častá než jiné komplikace (jaterní, gastrointestinální, kožní a plicní toxicita), ukázalo se, že účinky na ledviny zhoršují prognózu u pacientů s rakovinou, u kterých se rozvine dysfunkce ledvin. Kromě toho byly v poslední době propagovány terapie založené na kombinacích ICI, aby se předešlo rezistenci získané nádorem vůči léčbě, a byly dokonce spojovány s chemoterapií, která zlepšila odpověď, ale zvýšila riziko nefrotoxických nežádoucích účinků.

Poškození ledvin v důsledku léčby imunoterapií je charakterizováno akutním poškozením ledvin, proteinurií, poruchami elektrolytů, tubulárními poraněními, glomerulárními poraněními a častěji akutní tubulointersticiální nefritidou, toxické mechanismy, které jsou základem těchto příhod, jsou z velké části neznámé. Obvyklým klinickým postupem při objevení se poškození ledvin je přerušení imunoterapeutické léčby a podání systémových kortikosteroidů. Přerušení léčby však nemusí být vhodné bez diagnostického potvrzení progrese poškození ledvin, avšak pokračování v léčbě při následném potvrzení diagnózy může vést k definitivnímu a nevratnému poškození ledvin.

V současné době je diagnostika poškození ledvin na základě klinických nálezů a laboratorních testů nedostatečná k predikci základního poškození ledvin a identifikaci typu poškození, protože sérové ​​markery, jako je kreatinin nebo urea, poskytují informace pouze tehdy, když je poškození již zjištěno. Navíc je třeba vzít v úvahu, že poškození ledvin, jako je ischemické a/nebo nefrotoxické tubulární poškození, paraneoplastické poškození ledvin, glomerulární poranění a tubulární obstrukce, se mohou objevit u pacientů s rakovinou v důsledku jejich patologie a související terapie. . Proto je třeba pečlivě zhodnotit možné příčiny, aby byla stanovena správná diagnóza u pacientů podstupujících léčbu ICI (například intersticiální nefritida způsobená ICI oproti jiným typům poškození jinými léky) a na základě toho přistoupit k léčbě pacienta optimálně. V tomto scénáři je renální biopsie prezentována jako jediná alternativa k definitivní diagnostice léze a potenciálnímu vedení terapie. Přestože se jedná o definitivní diagnostickou metodu, jedná se o techniku ​​invazivní, nikoli bez komplikací, proto by možnost využití biomarkerů schopných identifikovat typ poškození (diferenciální diagnostické biomarkery) představovala vysoce relevantní diagnostický pokrok.

Dalším důležitým přístupem v diagnostice je časná identifikace poškození, protože hladiny kreatininu (běžně používaný marker) nevykazují významné zvýšení, dokud funkce ledvin již neklesne o 50 %. V současné době byla popsána užitečnost biomarkerů časného poškození ledvin spojených s medikamentózní léčbou. Tyto markery jsou složky nebo metabolické deriváty, degradační sloučeniny nebo jejich zbytky, které se objevují v moči v důsledku poškození ledvinových struktur a vykazují subklinické poškození.

Významným pokrokem v léčbě poškození ledvin by bylo nalezení markerů schopných identifikovat rizikové subjekty, tedy ve stádiu před poškozením (rizikové biomarkery). Bylo definováno, že různé léky a ledvinové toxiny ve zcela subtoxických dávkách jsou schopny predisponovat nebo učinit pokusná zvířata citlivějšími k akutnímu poškození ledvin. Relevantnost této situace spočívá v tom, že jedinci, kteří jsou zjevně nedotčeni nepříznivými účinky léčby nebo vystavením látce, mohou být, aniž by o tom věděli, a tudíž nemohli udělat nic, aby tomu zabránili, vystaveni rozvoji akutního poškození ledvin v situacích, nebo za určitých okolností (jiná léčba, radiologické kontrasty, environmentální toxiny atd.), které nezpůsobují žádné poškození u nepredisponovaných jedinců. V souvislosti s tímto stavem byl identifikován a patentován a klinicky a technologicky vyvíjejí močové markery související s touto získanou hypersenzitivitou. Jejich klinická aplikace by umožnila nejen odhalit tuto predispozici, ale také preventivním a personalizovaným způsobem stratifikovat pacienty podle individuálního rizika, které získají v důsledku zdánlivě neškodné farmakologické léčby nebo jiných okolností souvisejících s jejich patologií. Na tomto základě se v tomto projektu navrhuje prozkoumat možné biomarkery, které mohou být detekováni rizikovými pacienty před zahájením léčby ICI.

Pro všechny výše uvedené bude tento projekt realizován prostřednictvím preklinických a klinických studií. Hlavním cílem navrženým v klinickém prostředí je ověřit biomarkery jako diagnostické nástroje pro poškození ledvin u pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu:

1.1. Před zahájením léčby k detekci rizikových pacientů (markery rizika) 1.2. Během léčby, v první fázi k detekci časných lézí (časné biomarkery)

S tímto cílem je zamýšleno prozkoumat, zda tyto biomarkery mohou být platným nástrojem v léčbě poškození ledvin u pacientů léčených ICI, reagující na nevyřešenou diagnostickou potřebu.

SBĚR ÚDAJŮ PACIENTA

Bude připravena databáze, která bude shromažďovat následující proměnné pro každého pacienta: věk, pohlaví, rodinná anamnéza, osobní anamnéza, typ nádoru, režim protinádorové léčby, klinické charakteristiky případu, faktory komorbidity, alergie, obvyklá medikace, příležitostné léky a následná- nahoru data.

Odběr vzorků moči

Časy studie, ve kterých budou odebrány vzorky moči, budou následující:

• Před každým antineoplastickým cyklem (Pre ICI)
• Jeden týden po každém antineoplastickém cyklu (Post ICI)

Zpracování a skladování vzorků moči V případě vzorků z Fakultní nemocnice v Salamance bude se vzorky nakládáno a budou uchovávány v Bance vzorků Fakultní klinické nemocnice v Salamance. Se vzorky z Fakultní klinické nemocnice Valladolid bude manipulováno a budou uloženy v samotné onkologické službě. Po odběru se vzorky odstředí, aby se odstranily možné sedimenty, a později se zmrazí v několika alikvotech při -80 stupních Celsia.

Studium funkce ledvin pomocí klinických parametrů Po celou dobu studie bude koncentrace kreatininu, močoviny a elektrolytů v plazmě extrahována z analýzy vydané Biochemickou službou příslušných nemocnic. Tyto testy předepisují lékaři jako součást procesu péče o pacienta.

Studium časných markerů a rizikových markerů akutního poškození ledvin Zbytek analytických stanovení nezbytných pro studii bude proveden v laboratoři "Theranostic Unit of Renal and Cardiovascular Diseases" IBSAL. Jsou to následující: koncentrace kreatininu v moči (komerční souprava), clearance kreatininu (za použití konvenčních matematických vzorců), proteinurie, (Bradfordova technika), vylučování NAG močí (pomocí kolorimetrické soupravy), KIM-1, NGAL, albumin, transferin a GM2AP ( pomocí ELISA nebo Western blotu).

STATISTICKÁ ANALÝZA Analýza dat bude provedena pomocí "SPSS 25.0". Použije se hladina významnosti 0,05. Budou použity různé kontrasty v závislosti na asociaci, která má být v každém případě studována, a typu proměnných, jako jsou: test normality (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), srovnání frekvence (χ2), test korelace (Pearson, Spearman) , porovnání průměrů pro nezávislá data (ANOVA a Kruskal-Wallis) a ANOVA pro opakovaná měření a Wilcoxonův test pro párová data. A konečně, pro současné studium souborů dat s několika proměnnými měřenými pro každého jednotlivce nebo shromážděný parametr budou použity techniky s vícerozměrnou analýzou, jako je: regresní analýza, obecné lineární modely, binární logistická regrese a korespondenční analýza.

OMEZENÍ STUDIE Zahrnuté proměnné jsou biomarkery časného poškození ledvin a predispozice k akutnímu poškození ledvin vyvolanému některými ledvinovými toxiny. Je možné, že existují další (neznámé) markery, které nebyly analyzovány a které mohou předpovídat, diagnostikovat dříve nebo umožnit diferenciální etiologickou diagnostiku poškození ledvin spojeného s léčbou imunoterapií nebo imunoterapií/chemoterapií.