Ингибиторы иммунных контрольных точек Нефротоксичность

В течение последнего десятилетия прогресс в изучении как иммунного ответа на опухоли, так и понимания механизмов их уклонения позволил разработать методы лечения, направленные на улучшение указанного ответа и увеличение выживаемости пациентов в цифрах, до сих пор немыслимых. Наибольший успех в этой области был достигнут за счет ингибирования молекул, участвующих в торможении адаптивного иммунного ответа: так называемых CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4) и PD-1 (белок программируемой клеточной смерти). 1) с соответствующими лигандами. Соединения, способные блокировать действие этих молекул, составляют так называемые «ингибиторы иммунных контрольных точек» (ICI).

Как и в случае традиционных методов лечения, побочные эффекты, которые развиваются у этих препаратов, во многих случаях ограничивают их использование. Хотя нефротоксичность встречается реже, чем другие осложнения (токсичность для печени, желудочно-кишечного тракта, кожи и легких), было показано, что почечные эффекты ухудшают прогноз у онкологических больных, у которых развивается дисфункция почек. Кроме того, в последнее время пропагандируются методы лечения, основанные на комбинациях ICI, чтобы избежать приобретаемой опухолью резистентности к лечению, и даже были связаны с химиотерапией, которая улучшила ответ, но увеличила риск нефротоксических побочных эффектов.

Повреждение почек в результате иммунотерапевтического лечения характеризуется острым повреждением почек, протеинурией, нарушениями электролитного баланса, повреждениями канальцев, клубочков и чаще острым тубулоинтерстициальным нефритом, токсические механизмы, лежащие в основе этих событий, в значительной степени неизвестны. Обычная клиническая процедура при появлении поражения почек заключается в приостановке иммунотерапевтического лечения и назначении системных кортикостероидов. Однако прекращение лечения может быть нецелесообразным без диагностического подтверждения прогрессирования поражения почек, но продолжение лечения, если диагноз впоследствии подтвердится, может привести к окончательному и необратимому поражению почек.

В настоящее время диагноз повреждения почек, основанный на клинических данных и лабораторных тестах, недостаточен для прогнозирования основного повреждения почек и определения типа повреждения, поскольку сывороточные маркеры, такие как креатинин или мочевина, дают информацию только тогда, когда повреждение уже установлено. Кроме того, необходимо учитывать, что повреждения почек, такие как ишемическое и/или нефротоксическое канальцевое повреждение, паранеопластическое повреждение почек, гломерулярное повреждение и канальцевая обструкция, могут возникать у онкологических больных как следствие их патологии и сопутствующей терапии. . Поэтому следует провести тщательную оценку возможных причин, чтобы поставить правильный диагноз у пациентов, проходящих лечение ИЦИ (например, интерстициальный нефрит, вызванный ИЦИ, по сравнению с другими типами поражения другими препаратами) и на основании этого приступить к тактике лечения. пациента оптимально. В этом сценарии биопсия почки представлена ​​как единственная альтернатива окончательной диагностике поражения и потенциальному назначению терапии. Несмотря на то, что это окончательный диагностический метод, это инвазивная методика, не лишенная осложнений, поэтому возможность использования биомаркеров, способных идентифицировать тип повреждения (биомаркеры дифференциальной диагностики), представляет собой весьма актуальное диагностическое достижение.

Другим важным подходом в диагностике является раннее выявление повреждения, поскольку уровень креатинина (обычно используемый маркер) не показывает значительного повышения до тех пор, пока функция почек не уменьшится на 50%. В настоящее время описана полезность биомаркеров раннего повреждения почек, связанного с медикаментозным лечением. Эти маркеры являются компонентами или метаболическими производными, соединениями деградации или их остатками, которые появляются в моче как следствие повреждения почечных структур, демонстрируя субклиническое повреждение.

Значительным достижением в лечении повреждения почек будет обнаружение маркеров, способных идентифицировать субъектов, находящихся в группе риска, то есть на стадии, предшествующей повреждению (биомаркеры риска). Установлено, что различные лекарственные препараты и почечные токсины в полностью субтоксических дозах способны предрасполагать или повышать чувствительность экспериментальных животных к острому поражению почек. Актуальность этой ситуации заключается в том, что лица, явно не затронутые побочными эффектами лечения или воздействием вещества, могут, не зная об этом и, следовательно, не в состоянии сделать что-либо для его предотвращения, подвергаться риску развития острого повреждения почек в ситуациях, или при определенных обстоятельствах (другие методы лечения, радиологические контрасты, токсины окружающей среды и т. д.), которые не причиняют никакого вреда непредрасположенным людям. Связанные с этим состоянием, они были идентифицированы и запатентованы и представляют собой клинически и технологически разрабатываемые мочевые маркеры, связанные с этой приобретенной гиперчувствительностью. Их клиническое применение позволило бы не только выявить эту предрасположенность, но и стратифицировать пациентов профилактическим и персонализированным образом в соответствии с индивидуальным риском, который они приобретают в результате кажущегося безобидным фармакологического лечения или других обстоятельств, присущих их патологии. Исходя из этого, в данном проекте предлагается изучить возможные биомаркеры, которые могут быть обнаружены у пациентов группы риска до начала лечения ИКИ.

Для всего вышеперечисленного этот проект будет осуществляться посредством доклинических и клинических исследований. Основная цель, предложенная в клинических условиях, состоит в том, чтобы утвердить биомаркеры в качестве диагностических инструментов для повреждения почек у пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек:

1.1. Перед началом лечения выявить пациентов группы риска (маркеры риска) 1.2. Во время лечения на первом этапе для выявления ранних поражений (ранние биомаркеры)

С этой целью предполагается изучить, могут ли эти биомаркеры быть действенным инструментом в лечении повреждения почек у пациентов, получающих ИКИ, в ответ на нерешенную диагностическую потребность.

СБОР ДАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Будет подготовлена ​​база данных, которая собирает следующие переменные для каждого пациента: возраст, пол, семейный анамнез, личный анамнез, тип опухоли, режим противоопухолевого лечения, клинические характеристики случая, сопутствующие заболевания, аллергии, обычные лекарства, случайные лекарства и последующее лечение. данные.

Отбор проб мочи

Время исследования, в которое будут взяты образцы мочи, будет следующим:

• Перед каждым противоопухолевым циклом (Pre ICI)
• Через неделю после каждого противоопухолевого цикла (после ICI)

Обработка и хранение образцов мочи В случае с образцами из Университетской больницы Саламанки, образцы будут обрабатываться и храниться в Банке образцов Клинической больницы Университета Саламанки. Образцы из клинической больницы Университета Вальядолида будут обрабатываться и храниться в самой онкологической службе. После сбора образцы будут центрифугированы для удаления возможных отложений, а затем заморожены в нескольких аликвотах при температуре -80 градусов Цельсия.

Исследование функции почек с использованием клинических параметров На протяжении всего исследования концентрация креатинина, мочевины и электролитов в плазме будет извлечена из аналитических данных, выдаваемых службой биохимии соответствующих больниц. Эти тесты назначаются врачами как часть процесса ухода за пациентом.

Изучение ранних маркеров и маркеров риска острого поражения почек Остальные аналитические определения, необходимые для исследования, будут проводиться в лаборатории «Тераностического отделения почечных и сердечно-сосудистых заболеваний» ИБСАЛ. К ним относятся: концентрация креатинина в моче (коммерческий набор), клиренс креатинина (с использованием общепринятых математических формул), протеинурия (метод Брэдфорда), экскреция NAG с мочой (с использованием колориметрического набора), KIM-1, NGAL, альбумин, трансферрин и GM2AP ( с помощью ИФА или вестерн-блоттинга).

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Анализ данных будет выполнен с помощью "SPSS 25.0". Будет использоваться уровень значимости 0,05. Различные контрасты будут применяться в зависимости от изучаемой ассоциации в каждом случае и типа переменных, таких как: критерий нормальности (Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка), сравнение частот (χ2), критерий корреляции (Пирсона, Спирмена). , сравнение средних значений для независимых данных (ANOVA и Крускала-Уоллиса) и ANOVA для повторных измерений и критерия Уилкоксона для парных данных. Наконец, для одновременного изучения наборов данных с несколькими переменными, измеренными для каждого человека или собранного параметра, будут использоваться методы многомерного анализа, такие как: регрессионный анализ, общие линейные модели, бинарная логистическая регрессия и анализ соответствий.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Включенные переменные являются биомаркерами раннего повреждения почек и предрасположенности к острому повреждению почек, вызванному некоторыми почечными токсинами. Возможно наличие других (неизвестных) маркеров, которые не анализируются и которые могут предсказать, диагностировать раньше или позволить провести дифференциальную этиологическую диагностику поражения почек, связанного с лечением иммунотерапией или иммунотерапией/химиотерапией.