免疫检查点抑制剂的肾毒性

在过去的十年中，对肿瘤免疫反应以及对其逃避机制的了解的进步使得设计旨在改善所述反应和提高患者存活率的治疗方法成为可能，这在目前为止是不可想象的。 该领域最大的成功是通过抑制参与抑制适应性免疫反应的分子实现的：所谓的 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4）和 PD-1（程序性细胞死亡蛋白- 1), 及其各自的配体。 能够阻断这些分子作用的化合物构成了所谓的“免疫检查点抑制剂”(ICI)。

与传统疗法一样，这些药物在许多情况下产生的副作用限制了它们的使用。 虽然肾毒性不如其他并发症（肝脏、胃肠道、皮肤和肺毒性）常见，但肾脏效应已被证明会使出现肾功能障碍的癌症患者的预后恶化。 此外，最近推广了基于 ICI 组合的疗法，以避免肿瘤对治疗产生耐药性，甚至与化疗相关联，提高了反应，但增加了肾毒性不良事件的风险。

免疫治疗引起的肾损伤的特征是急性肾损伤、蛋白尿、电解质紊乱、肾小管损伤、肾小球损伤，以及更常见的急性肾小管间质性肾炎，这些事件背后的毒性机制在很大程度上是未知的。 当出现肾损伤时，通常的临床程序是暂停免疫治疗并给予全身性皮质类固醇。 然而，如果没有肾损伤进展的诊断确认，则停止治疗可能是不合适的，但如果诊断随后得到确认，则继续治疗可能会导致确定的和不可逆的肾损伤。

目前，基于临床发现和实验室检查的肾损伤诊断不足以预测潜在的肾损伤和确定损伤类型，因为肌酐或尿素等血清标志物仅在损伤已经确定时提供信息。 此外，必须考虑到肾损伤，例如缺血性和/或肾毒性肾小管损伤、副肿瘤性肾损伤、肾小球损伤和肾小管阻塞可能由于其病理学和相关治疗而发生在癌症患者中。 . 因此，应仔细评估可能的原因，以便对接受 ICI 治疗的患者做出正确诊断（例如，ICI 引起的间质性肾炎与其他药物引起的其他类型的损伤），并在此基础上进行管理患者的最佳。 在这种情况下，肾活检是明确诊断病变并可能指导治疗的唯一替代方法。 虽然它是最终的诊断方法，但它是一种侵入性技术，并非没有并发症，因此使用能够识别损伤类型的生物标志物（鉴别诊断生物标志物）的可能性将代表高度相关的诊断进展。

另一个重要的诊断方法是及早发现损伤，因为肌酐水平（一种常用的标记物）在肾功能下降 50% 之前不会显着增加。 目前，已经描述了与药物治疗相关的早期肾损伤的生物标志物的有用性。 这些标记物是由于肾脏结构受损而出现在尿液中的成分或代谢衍生物、降解化合物或它们的残留物，显示出亚临床损伤。

肾损伤管理的一个重大进步是找到能够识别处于风险中的受试者的标记物，即在损伤之前的阶段（风险生物标记物）。 已经确定完全亚毒性剂量的不同药物和肾毒素能够诱发或使实验动物对急性肾损伤更敏感。 这种情况的相关性是，显然不受治疗的副作用或接触某种物质影响的个人可能在不知情的情况下因此无法采取任何措施来预防它，在某些情况下暴露于发展中的急性肾损伤，或在某些情况下（其他治疗、放射对比、环境毒素等）不会对非易感个体造成任何伤害。 与这种情况相关，它已被确定并获得专利，并且正在临床和技术上开发与这种获得性超敏反应相关的尿标记物。 他们的临床应用不仅可以检测这种倾向，还可以根据患者因明显无害的药物治疗或病理学固有的其他情况而获得的个体风险，以预防性和个性化的方式对患者进行分层。 在此基础上，本项目提议探索可能的生物标志物，这些生物标志物可以在风险患者开始 ICI 治疗前检测到。

综上所述，该项目将通过临床前和临床研究进行。 在临床环境中提出的主要目标是验证生物标志物作为接受免疫检查点抑制剂治疗的患者肾损伤的诊断工具：

1.1. 在开始治疗之前检测有风险的患者（风险标志物） 1.2。 在治疗期间，在第一阶段检测早期病变（早期生物标志物）

为此，旨在研究这些生物标志物是否可以成为管理接受 ICI 治疗的患者肾脏损伤的有效工具，以满足未解决的诊断需求。

患者数据收集

将准备一个数据库，收集每位患者的以下变量：年龄、性别、家族史、个人史、肿瘤类型、抗肿瘤治疗方案、病例的临床特征、合并症因素、过敏、常用药物、偶尔药物和后续药物上数据。

尿液取样

采集尿样的研究时间如下：

• 在每个抗肿瘤周期之前（Pre ICI）
• 每个抗肿瘤周期后一周（ICI 后）

尿液样本的处理和储存 对于来自萨拉曼卡大学医院的样本，样本将在萨拉曼卡大学临床医院的样本库中处理和保存。 来自巴利亚多利德大学临床医院的样本将由肿瘤科自行处理和保存。 收集后，样本将被离心以去除可能的沉淀物，然后在 -80 摄氏度下分成几份冷冻。

使用临床参数研究肾功能 在研究的所有时间，肌酐、尿素和电解质的血浆浓度将从各医院的生化服务处发布的分析中提取。 这些测试由医生规定，作为患者护理过程的一部分。

急性肾损伤的早期标志物和风险标志物的研究 该研究所需的其余分析测定将在 IBSAL 的“肾脏和心血管疾病治疗诊断单元”的实验室中进行。 它们是：尿肌酐浓度（商业试剂盒）、肌酐清除率（使用常规数学公式）、蛋白尿（Bradford 技术）、尿 NAG 排泄（使用比色试剂盒）、KIM-1、NGAL、白蛋白、转铁蛋白和 GM2AP（通过 ELISA 或蛋白质印迹）。

统计分析数据分析将使用“SPSS 25.0”完成。 将使用 0.05 的显着性水平。 根据每种情况下要研究的关联以及变量的类型，将应用不同的对比，例如：正态性检验（Kolmogorov-Smirnov，Shapiro-Wilk），频率比较（χ2），相关性检验（Pearson，Spearman） ，独立数据（ANOVA 和 Kruskal-Wallis）的方法与重复测量的 ANOVA 和配对数据的 Wilcoxon 检验的比较。 最后，为了同时研究具有针对每个个体测量的多个变量或收集的参数的数据集，将使用多变量分析技术，例如：回归分析、一般线性模型、二元逻辑回归和对应分析。

研究局限性 包括的变量是早期肾损伤和某些肾毒素诱发的急性肾损伤易感性的生物标志物。 可能还有其他（未知）标志物未被分析，它们可以预测、更早诊断或允许对与免疫疗法或免疫疗法/化学疗法治疗相关的肾损伤进行鉴别病因学诊断。