Immunellenőrzőpont-gátlók Nefrotoxicitás

Az elmúlt évtized során mind a daganatokra adott immunválasz ismeretében, mind a kikerülési mechanizmusok megértésében elért fejlődés lehetővé tette olyan kezelések tervezését, amelyek célja a válasz javítása és a betegek túlélési arányának növelése máig elképzelhetetlen számokkal. Ezen a területen a legnagyobb sikert az adaptív immunválasz fékezésében szerepet játszó molekulák, az úgynevezett CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita antigén-4) és a PD-1 (programozott sejthalál fehérje) gátlása érte el. 1), a megfelelő ligandumaikkal. Azok a vegyületek, amelyek képesek gátolni e molekulák hatását, az úgynevezett "immunellenőrzőpont-gátlók" (ICI).

A hagyományos terápiákhoz hasonlóan ezen gyógyszerek káros hatásai sok esetben korlátozzák alkalmazásukat. Bár a nefrotoxicitás kevésbé gyakori, mint más szövődmények (máj-, gasztrointesztinális, bőr- és tüdőtoxicitás), a vesehatások rontják a prognózist azoknál a rákos betegeknél, akiknél veseelégtelenség alakul ki. Ezenkívül az ICI-kombinációkon alapuló terápiákat a közelmúltban népszerűsítették, hogy elkerüljék a daganat kezeléssel szembeni rezisztenciáját, sőt kemoterápiával is kapcsolatba kerültek, ami javította a választ, de növelte a nefrotoxikus mellékhatások kockázatát.

Az immunterápiás kezelés következtében fellépő vesekárosodást akut vesekárosodás, proteinuria, elektrolitzavarok, tubulussérülések, glomeruláris sérülések és gyakrabban akut tubulointerstitialis nephritis jellemzi, ezek mögött az események hátterében álló toxikus mechanizmusok nagyrészt ismeretlenek. Vesekárosodás esetén a szokásos klinikai eljárás az immunterápiás kezelés felfüggesztése és szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása. Előfordulhat azonban, hogy a kezelés megszakítása nem megfelelő a vesekárosodás progressziójának diagnosztikus megerősítése nélkül, de a kezelés folytatása a diagnózis utólagos megerősítése esetén végleges és visszafordíthatatlan vesekárosodáshoz vezethet.

Jelenleg a vesekárosodás klinikai leleteken és laboratóriumi vizsgálatokon alapuló diagnózisa nem elegendő a mögöttes vesekárosodás előrejelzésére és a károsodás típusának azonosítására, mivel a szérum markerek, mint például a kreatinin vagy a karbamid, csak akkor adnak információt, ha a károsodás már megállapított. Figyelembe kell venni továbbá, hogy daganatos betegeknél vesekárosodások, így ischaemiás és/vagy nefrotoxikus tubulussérülés, paraneoplasztikus vesekárosodás, glomeruláris sérülések, tubuláris elzáródás is előfordulhatnak patológiájuk és a kapcsolódó terápia következtében. . Ezért az ICI-kezelés alatt álló betegek helyes diagnózisának felállítása érdekében gondosan meg kell vizsgálni a lehetséges okokat (például az ICI okozta intersticiális nephritis, illetve más gyógyszerek által okozott károsodások), és ennek alapján folytatni kell a kezelést. a páciens optimális állapotát. Ebben a forgatókönyvben a vesebiopsziát mutatják be, mint az egyetlen alternatívát a lézió végleges diagnosztizálására és potenciálisan a terápia irányítására. Bár ez a definitív diagnosztikai módszer, de invazív, nem komplikációmentes technika, ezért a károsodás típusának azonosítására alkalmas biomarkerek (differenciáldiagnosztikai biomarkerek) alkalmazásának lehetősége igen jelentős diagnosztikai előrelépést jelentene.

A diagnózis másik fontos megközelítése a károsodás korai azonosítása, mivel a kreatininszint (egy általánosan használt marker) addig nem mutat szignifikáns növekedést, amíg a vesefunkció már 50%-kal nem csökkent. Jelenleg leírták a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos korai vesekárosodás biomarkereinek hasznosságát. Ezek a markerek olyan komponensek vagy metabolikus származékok, degradációs vegyületek vagy ezek maradványai, amelyek a veseszerkezetek károsodása következtében jelennek meg a vizeletben, és szubklinikai károsodást mutatnak.

A vesekárosodás kezelésében jelentős előrelépést jelentene olyan markerek megtalálása, amelyek képesek azonosítani a veszélyeztetett alanyokat, vagyis a károsodást megelőző szakaszban (risk biomarkerek). Megállapítást nyert, hogy a különböző gyógyszerek és vesetoxinok teljesen szubtoxikus dózisban képesek hajlamosítani vagy érzékenyebbé tenni a kísérleti állatokat az akut vesekárosodásra. Ennek a helyzetnek az a jelentősége, hogy azok az egyének, akiket látszólag nem érintenek a kezelés káros hatásai vagy egy anyagnak való kitettség, anélkül, hogy tudnák, és ezért nem tehetnek semmit a megelőzés érdekében, ki lehetnek téve akut vesekárosodásnak. vagy bizonyos körülmények között (egyéb kezelések, radiológiai kontrasztok, környezeti toxinok stb.), amelyek nem okoznak kárt a nem hajlamos egyénekben. Ezzel az állapottal összefüggésben azonosították és szabadalmaztatták, és klinikailag és technológiailag fejlődő vizeletmarkerek, amelyek ezzel a szerzett túlérzékenységgel kapcsolatosak. Klinikai alkalmazásuk nemcsak ennek a hajlamnak a kimutatását teszi lehetővé, hanem a betegek prevenciós és személyre szabott rétegzését is a látszólag ártalmatlan gyógyszeres kezelések vagy a patológiájukban rejlő egyéb körülmények következtében szerzett egyéni kockázatok szerint. Ennek alapján a projekt azt javasolja, hogy vizsgálja meg azokat a lehetséges biomarkereket, amelyeket a veszélyeztetett betegek az ICI-kezelés megkezdése előtt kimutathatnak.

A fentiekre tekintettel ez a projekt preklinikai és klinikai vizsgálatokon keresztül valósul meg. A klinikai környezetben javasolt fő cél a biomarkerek validálása a vesekárosodás diagnosztikai eszközeként az immunkontroll-gátlókkal kezelt betegeknél:

1.1. A kezelés megkezdése előtt a veszélyeztetett betegek kimutatása (kockázati markerek) 1.2. A kezelés során az első fázisban a korai elváltozások (korai biomarkerek) kimutatására

Ezzel a céllal azt kívánják megvizsgálni, hogy ezek a biomarkerek érvényes eszközök lehetnek-e az ICI-vel kezelt betegek vesekárosodásának kezelésében, válaszolva a megoldatlan diagnosztikai igényekre.

BETEGADATOK GYŰJTÉSE

Egy adatbázis készül, amely minden betegre vonatkozóan a következő változókat gyűjti össze: életkor, nem, családi anamnézis, személyes anamnézis, daganat típusa, daganatellenes kezelési rend, az eset klinikai jellemzői, komorbiditási tényezők, allergia, szokásos gyógyszeres kezelés, alkalmi gyógyszerek és követési fel adatokat.

Vizelet mintavétel

A vizsgálati idők, amelyek során vizeletmintákat vesznek, a következők:

• Minden daganatellenes ciklus előtt (Pre ICI)
• Egy héttel minden daganatellenes ciklus után (Post ICI)

Vizeletminták feldolgozása és tárolása A Salamancai Egyetemi Kórházból származó minták esetében a minták kezelése és tárolása a Salamancai Egyetemi Klinikai Kórház Mintabankjában történik. A Valladolidi Egyetemi Klinikai Kórházból származó mintákat magában az Onkológiai Szolgálatban kezelik és tárolják. A begyűjtés után a mintákat centrifugálják, hogy eltávolítsák az esetleges üledékeket, majd később -80 Celsius fokon több aliquot részben lefagyasztják.

A veseműködés vizsgálata klinikai paraméterekkel A vizsgálat minden időpontjában a kreatinin, a karbamid és az elektrolitok plazmakoncentrációját az adott kórházak Biokémiai Szolgálata által kiadott analitikai adatokból nyerik ki. Ezeket a vizsgálatokat az orvosok írják elő a betegellátási folyamat részeként.

Az akut vesekárosodás korai markereinek és kockázati markereinek vizsgálata A vizsgálathoz szükséges többi analitikai meghatározást az IBSAL "Vese- és Szív- és érrendszeri betegségek Theranostic Unit" laboratóriumában végezzük. Ezek a következők: vizelet kreatinin-koncentrációja (kereskedelmi készlet), kreatinin-clearance (hagyományos matematikai képletekkel), proteinuria, (Bradford-technika), NAG-kiválasztás a vizelettel (kolorimetriás készlettel), KIM-1, NGAL, albumin, transzferrin és GM2AP ( ELISA vagy Western blot segítségével).

STATISZTIKAI ELEMZÉS Az adatelemzés az "SPSS 25.0" programmal történik. 0,05-ös szignifikanciaszintet használunk. Különböző kontrasztokat alkalmazunk az egyes esetekben vizsgálandó asszociációtól és a változók típusától függően, mint például: normalitásteszt (Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk), gyakoriság-összehasonlítás (χ2), korrelációs teszt (Pearson, Spearman) , a független adatok (ANOVA és Kruskal-Wallis) átlagainak összehasonlítása, az ismételt mérések ANOVA és a párosított adatok Wilcoxon tesztje összehasonlítása. Végül, az egyes egyedekre vagy összegyűjtött paraméterekre mért több változót tartalmazó adatkészletek egyidejű tanulmányozására többváltozós elemzési technikákat kell alkalmazni, mint például: regresszióanalízis, általános lineáris modellek, bináris logisztikus regresszió és korrespondenciaanalízis.

A VIZSGÁLAT KORLÁTAI A benne foglalt változók a korai vesekárosodás és bizonyos vesetoxinok által kiváltott akut vesekárosodásra való hajlam biomarkerei. Lehetséges, hogy vannak más (ismeretlen) markerek, amelyeket nem elemeztek, és amelyek előre jelezhetik, korábban diagnosztizálhatják vagy differenciált etiológiai diagnózist tesznek lehetővé az immunterápiás vagy immunterápiás/kemoterápiás kezeléssel kapcsolatos vesekárosodásnak.